Estudo de Transplante Alogênico de Crohn (CATS)

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico de DC estabelecido pelo(s) médico(s) de referência e confirmado por nossa revisão da apresentação clínica, curso clínico, achados endoscópicos e de imagem e histologia de amostras de tecido mucoso

• Um prognóstico adverso, documentado por sinais e sintomas persistentes de DC que falharam em responder satisfatoriamente a terapias médicas e cirúrgicas no passado, incluindo, entre outros, medicamentos imunossupressores sistêmicos e biofármacos; para ser considerado refratário à terapia médica e cirúrgica, deve haver evidência clínica, endoscópica e histológica de doença de Crohn inflamatória ativa que persistiu ou recidivou apesar do tratamento exaustivo com terapias farmacêuticas e cirúrgicas disponíveis; tratamento exaustivo é definido como exposição prévia ao seguinte, sem melhora duradoura:

  • Glicocorticoides sistêmicos em ou acima de um equivalente de prednisona de 40 mg/dia por pelo menos 2 semanas, ou até desenvolver toxicidade ou intolerância ao medicamento
  • Metotrexato (25 mg por semana por pelo menos 3 meses, ou até desenvolver toxicidade ou intolerância ao medicamento) e/ou um antimetabólito tiopurina (2,5 mg/kg de azatioprina ou 1,5 mg/kg de 6-mercaptopurina em pacientes homozigotos de tipo selvagem para tiopurina -S-metiltransferase [TPMT], ou 1,5 mg/kg de azatioprina ou 1 mg/kg de 6-mercaptopurina em pacientes heterozigotos para TPMT, ou doses dessas drogas capazes de produzir um nível de nucleotídeos de 6-tioguanina de 230-400 sem produzir um nível de nucleotídeo de 6-metilmercaptopurina acima de 5700 por pelo menos 3 meses, ou até o desenvolvimento de alergia, intolerância ou toxicidade a medicamentos); se um paciente for homozigoto mutante para o gene TPMT, as tiopurinas seriam contraindicadas e seu uso não seria um requisito para inscrição neste protocolo
  • Uso de pelo menos duas terapias anti-fator de necrose tumoral (TNF)-alfa, ou seja, infliximabe (pelo menos 5 mg/kg a cada 8 semanas por pelo menos 3 meses, ou até alergia, toxicidade ou intolerância a drogas ou anticorpos anti-infliximabe desenvolver) e/ou adalimumabe (pelo menos 40 mg por via subcutânea [SQ] a cada 2 semanas por pelo menos 3 meses, ou até o desenvolvimento de alergia, toxicidade ou intolerância ao medicamento) e/ou certolizumabe pegol (pelo menos 400 mg SQ a cada 4 semanas por pelo menos menos 3 meses, ou até que se desenvolva alergia, toxicidade ou intolerância a medicamentos)
  • Devido ao sério risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) e à relutância de alguns pacientes em concordar com a terapia que acarreta tal risco, a exposição prévia ao natalizumabe não é necessária para atender à definição de tratamento farmacêutico exaustivo; nem o uso de natalizumabe entre pacientes soronegativos para anticorpos do vírus John Cunningham (JC) será um critério de exclusão
  • O tratamento cirúrgico exaustivo será definido como operações indicadas para complicações da doença de Crohn até o ponto em que os riscos da cirurgia (por exemplo, mortalidade ou morbidade pós-operatória, como síndrome do intestino curto ou extensas aderências com alto risco de enterotomia inadvertida) sejam considerados por pacientes e seus médicos ser inaceitavelmente alto; operações indicadas para complicações da doença de Crohn incluem, mas não estão limitadas a, ressecção cirúrgica do intestino envolvido, estrituroplastia, drenagem, curetagem ou adesiólise de tecidos afetados pela doença de Crohn
  • A exposição de pacientes a terapias com medicamentos em investigação para a doença de Crohn, ou seja, medicamentos que não são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para esta indicação, não será um critério para inclusão ou exclusão
• Evidência endoscópica e histológica de inflamação intestinal ativa consistente com DC; caso a mucosa envolvida não possa ser facilmente alcançada por biópsia endoscópica, um exame de imagem que mostre alterações típicas da DC no trato intestinal será suficiente como evidência de inflamação intestinal ativa; a presença de estomas intestinais não exclui o paciente do estudo

• CD grave, conforme definido por um dos seguintes:

  • CDAI >= 250
  • Necessidade de nutrição parenteral total para manter o peso
  • Inflamação intestinal recorrente causada por DC após ressecção cirúrgica
• Identificação de um doador de células hematopoiéticas compatível com HLA sem histórico de um distúrbio que pode ser transmitido por células hematopoiéticas, incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal e sem domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos contendo 2 mutações (NOD2) no caso de um irmão HLA compatível
• DOADORES serão um irmão HLA idêntico ou um doador não aparentado compatível com HLA; doadores não aparentados devem ser combinados por tipagem de nível de alelo de alta resolução para HLA-A, B, C e DRB1 e sondas de oligonucleotídeos específicos de sequência (SSOP) de resolução intermediária, identificando alelos em grupos de famílias relacionadas historicamente definidas como antígenos para DQB1; um doador não aparentado é considerado compatível se paciente e doador compartilham alelos HLA-A, B, C com sequências idênticas nos éxons 2 e 3, alelos DRB1 com sequências idênticas no éxon 2 e resultados DQB1 que incluem os mesmos grupos de alelos
• OS DOADORES terão a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito para colheita de medula óssea.

Critério de exclusão:

• Uma complicação atual da DC que comprometeria a sobrevivência após o transplante de células hematopoiéticas, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Abscesso, flegmão, lesão cutânea necrosante ou fístula inflamatória
  • Estenose fibrótica intestinal e obstrução intestinal
  • Infecção descontrolada de mucosa, órgão ou sistêmica por um organismo bacteriano, viral, fúngico ou parasitário
  • colangite esclerosante
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva

• Disfunção de órgão ou doença que colocaria em risco a sobrevivência após o transplante de células hematopoiéticas, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Insuficiência renal definida por uma taxa de filtração glomerular (TFG) estimada < 60 mL/minuto
  • Disfunção cardíaca definida por doença arterial coronariana sintomática, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca valvular, cardiomiopatia, arritmia(s) não controlada(s) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%
  • Disfunção pulmonar que apresenta risco de mortalidade após o transplante, definida como doença pulmonar moderada, usando testes de função pulmonar pré-transplante de acordo com o Manual de Prática Padrão do Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC)
  • Doença hepática necroinflamatória ou fibrótica com evidência de disfunção hepática, incluindo, entre outros, icterícia, encefalopatia hepática ou hipertensão portal
  • Disfunção da medula que apresenta risco de mortalidade peritransplante, definida como contagem absoluta de neutrófilos ou contagem de linfócitos abaixo do limite inferior do normal ou contagem de plaquetas abaixo de 50.000/mm^3
  • Hipertensão mal controlada apesar da terapia apropriada, definida como uma pressão arterial diastólica superior a 90 mm Hg durante a terapia
  • Disfunção neurológica que afeta as atividades da vida diária e os cuidados médicos
  • Diabetes mellitus mal controlado, definido como hiperglicemia persistente apesar da terapia ou hipoglicemia recorrente durante a terapia
  • Desnutrição protéico-calórica extrema definida por índice de massa corporal < 18 kg/m^2 e perda de peso não intencional (3 kg no último mês ou 6 kg nos últimos 6 meses)
• Gravidez
• Homens ou mulheres férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e por 12 meses após o transplante
• História de fumar tabaco ou outros produtos fitoterápicos nos últimos 3 meses
• Soropositividade do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
• Pacientes cuja expectativa de vida é severamente limitada por outra doença que não a DC
• Doença psiquiátrica não tratada, incluindo abuso de drogas/álcool, que comprometeria a adesão
• Incapacidade de dar consentimento informado voluntário ou obter o consentimento informado de um dos pais ou responsável
• Demonstrada falta de cumprimento de cuidados médicos prévios
• História de malignidade, excluindo câncer de pele de células escamosas tratado adequadamente, carcinoma basocelular e carcinoma in situ
• Índice de comorbidade de transplante de células hematopoiéticas maior que 2
• DOADOR: Gêmeo idêntico
• DOADOR: Fêmeas grávidas ou lactantes
• DOADOR: soropositividade para HIV ou presença de ácido desoxirribonucléico (DNA) ou ácido ribonucléico (RNA) do VHB no soro
• DOADOR: Doença sistêmica grave atual, incluindo infecções não controladas
• DOADOR: Malignidade nos 10 anos anteriores à doação de medula, excluindo câncer de pele espinocelular adequadamente tratado e carcinoma basocelular; o tratamento deve ter sido concluído (com exceção da terapia hormonal para câncer de mama) com status de cura/remissão verificado por pelo menos 10 anos no momento da colheita da medula
• DOADOR: Histórico ou sintomas consistentes com doença inflamatória intestinal ou doença autoimune grave
• DOADOR: mutação NOD2 homozigótica
• DOADOR: História de doença ou distúrbio grave que pode ser transferido adotivamente por infusão de células hematopoiéticas do doador
• DOADOR: Falha em atender aos critérios institucionais para doação, conforme descrito nas Diretrizes Práticas Padrão