Um estudo para investigar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade clínica de GSK525762 em indivíduos com carcinoma de linha média NUT (NMC) e outros tipos de câncer

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher com 16 anos ou mais, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento. Se o sujeito tiver menos de 18 anos, será necessário um formulário de Consentimento e um formulário de Consentimento dos pais/responsáveis ​​(substituindo "você irá" por "seu filho irá").
• Diagnóstico de um dos seguintes: Apenas Parte 1: NUT Carcinoma de linha média com base na expressão ectópica da proteína NUT conforme determinado por IHC e/ou detecção de translocação do gene NUT conforme determinado por FISH. Os indivíduos podem ser virgens de tratamento ou ter recebido terapia anterior; SCLC, CRC, NB, TNBC, ER positivo BC, CRPC, NSCLC e qualquer outro tumor sólido que tenha sido confirmado por testes clínicos como sendo MYCN amplificado (definido como um ganho de número de cópias do gene MYCN de >=5). Os indivíduos devem ter progressão do tumor após receber pelo menos uma quimioterapia padrão/aprovada anteriormente, ou onde não há terapia aprovada, ou onde a terapia padrão é recusada. Parte 2 apenas: NUT Midline Carcinoma diagnosticado pelo Laboratório Central. Os indivíduos podem ser virgens de tratamento ou ter recebido terapia anterior. SCLC, CRPC, TNBC e ER+BC.
• Indivíduos com tumores sólidos, com exceção de CRPC, devem demonstrar doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1. NOTA: Indivíduos com NMC que não atendem aos critérios RECIST v1.1 para doença mensurável, mas têm doença avaliável podem ser considerados para inscrição após discussão com o monitor médico da GSK.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser CTCAE (Versão 4.0) <= Grau 1 (exceto alopecia e neuropatia periférica) no momento da alocação do tratamento [NCI-CTCAE, 2009].
• Pontuação do status de desempenho ECOG de 0 ou 2 para indivíduos com NMC; 0-1 para indivíduos com outros tipos de tumor.
• Função adequada do órgão como segue: Sistema hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN), valores laboratoriais - >=1,5 X 10^9/L; Sistema hematológico: Hemoglobina, Valores laboratoriais - >=9,5 gramas/decilitro (g/dL) (sujeitos que necessitaram de transfusão ou fator de crescimento precisam demonstrar hemoglobina estável por 7 dias de 9,5 g/g/dL); Sistema hematológico: Plaquetas, Valores laboratoriais - >=100 X 10^9/Litro [L] ); Sistema hematológico: Tempo de protrombina/razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial, valores laboratoriais - <=1,5 X limite superior do normal (LSN). Sistema renal: Creatinina, valores laboratoriais - <=1,5 X LSN; ou Sistema renal: Depuração de creatinina calculada [calculada pela fórmula de Cockcroft Gault], valores laboratoriais - >=50 mililitros (mL)/minuto (min); ou Sistema renal: depuração de creatinina urinária de 24 horas >=50 mL/min; Sistema hepático: Bilirrubina total <=1,5 X LSN (bilirrubina isolada >1,5 X LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35% ou o indivíduo tiver diagnóstico de síndrome de Gilbert), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) >=2,5 x LSN. Sistema cardíaco: Fração de ejeção, valores laboratoriais - >=limite inferior da normalidade (LIN) pelo Ecocardiograma (ECO) (mínimo de 50%); Sistema cardíaco: Troponina ( T), valores laboratoriais - <=ULN; Sistema cardíaco: Potássio, valores laboratoriais - >=LLN e <=ULN; Sistema cardíaco: Magnésio, valores laboratoriais - >=LLN. Sistema tireoidiano: hormônio estimulante da tireoide, valores laboratoriais >=LLN e <=para ULN. Sistema reprodutivo/endócrino: testosterona <50 nanogramas (ng)/dL (apenas para indivíduos com CRPC)
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se tiver: Não potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo maior que 40 miliunidades internacionais/mL e estradiol menor que 40 pg/mL (menos de 140 pmol/L) é confirmatória ]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão solicitadas a usar um dos métodos contraceptivos se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado de pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2 a 4 semanas decorrerão entre a interrupção da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo; potencial para engravidar e concorda em usar um dos métodos contraceptivos (descritos no protocolo) por um período de tempo apropriado (conforme determinado pelo rótulo do produto ou pelo investigador) antes do início da dosagem para minimizar suficientemente o risco de gravidez naquele momento apontar. Indivíduos do sexo feminino devem concordar em usar contracepção até 7 meses após a última dose da medicação do estudo; Teste de gravidez sérico negativo <= 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante todo o período de tratamento e por 5 meias-vidas de GSK525762 ou pelo menos 28 dias (o que for mais longo) após a última dose do tratamento do estudo .
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos de contracepção especificados. Este método deve ser usado desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até pelo menos 16 semanas após a última dose da medicação do estudo. Além disso, indivíduos do sexo masculino cujas parceiras engravidam ou engravidam durante o uso da medicação do estudo devem continuar a usar preservativos por 7 dias após interromper a medicação do estudo.
• Critérios de elegibilidade específicos para a coorte de expansão da Parte 2 CRPC: diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de adenocarcinoma de próstata, castrado cirurgicamente ou castrado clinicamente continuamente (por >= 8 semanas antes da pré-triagem).
• Critérios de elegibilidade específicos para a coorte de expansão da Parte 2 CRPC: Doença persistente com evidência de progressão da doença após terapia(s) padrão, incluindo tratamento anterior com terapia dirigida por andrógeno/receptor de andrógeno, incluindo enzalutamida e/ou abiraterona
• Critérios de elegibilidade específicos para a coorte de expansão da Parte 2 CRPC: Terapia de privação androgênica em andamento com nível sérico de testosterona <1,7 nanomoles/L ou <50 ng/dL.
• Critérios de elegibilidade específicos para a coorte de expansão da Parte 2 CRPC: níveis de antígeno prostático específico (PSA) >=2,0 ng/mL. Nota: Se o nível de PSA for obtido dentro de 14 dias após a triagem, este teste não precisa ser repetido e o resultado obtido anteriormente pode ser usado para o valor da triagem.

Critério de exclusão:

• Malignidade primária do sistema nervoso central ou malignidades relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana ou transplante de órgãos sólidos. História de HIV conhecido. História de antígeno de superfície de hepatite B conhecido ou anticorpo de hepatite C positivo (confirmado por RIBA).
• Uso de tratamentos anteriores, conforme definido: A) Uso de um medicamento anticâncer experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose dos produtos experimentais:; B) Um mínimo de 14 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de GSK525762; C) Qualquer toxicidade relacionada à terapia também deve ter resolvido para Grau 1 ou menos. Observe que um medicamento experimental é definido como um medicamento sem uma indicação oncológica aprovada; D) Quimioterapia, radioterapia, anticorpo antineoplásico ou terapia direcionada ou imunoterapia em 14 dias, cirurgia de grande porte em 28 dias (ou 42 dias para nitrosouréias ou mitomicina C anteriores) antes da primeira dose do produto experimental. As terapias antiandrogênicas (por exemplo, bicalutamida) para câncer de próstata devem ser interrompidas 4 semanas antes da inscrição. As terapias hormonais de segunda linha, como enzalutamida, abiraterona ou orteronel, devem ser interrompidas 2 semanas antes da inscrição. Indivíduos com câncer de próstata devem permanecer em uso de agonistas ou antagonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Indivíduos com câncer de próstata também podem permanecer em baixas doses de prednisona ou prednisolona (até 10 mg/dia) e ainda ser elegíveis para este estudo.
• Uso atual de anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina) em níveis terapêuticos dentro de 7 dias antes da primeira dose de GSK525762. Heparina de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose (profilática) é permitida. Além disso, o INR deve ser monitorado de acordo com as práticas institucionais locais.
• Uso atual de um medicamento proibido ou requer qualquer um desses medicamentos durante o tratamento com os medicamentos em investigação (os detalhes estarão disponíveis no protocolo). Isso inclui a exclusão de medicamentos atuais conhecidos ou suspeitos de prolongamento QT associado. Além disso, qualquer indivíduo que possa necessitar de medicação para prolongar o intervalo QT durante o estudo não deve ser inscrito.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais, cardíacas instáveis ​​ou descompensadas ou episódios de sangramento clinicamente significativos). Qualquer distúrbio médico pré-existente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade acima), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo, na opinião do investigador.
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal. NOTA: Indivíduos previamente tratados para essas condições que tiveram doença estável do sistema nervoso central (verificada com estudos de imagem consecutivos) por > 1 mês, são assintomáticos e sem corticosteróides ou estão em dose estável de corticosteróides por pelo menos 1 mês antes do dia do estudo 1 são permitidos. A estabilidade das metástases cerebrais deve ser confirmada com exames de imagem. O sujeito tratado com faca gama pode ser inscrito 2 semanas após o procedimento, desde que não haja complicações pós-procedimento/estável. Além disso, os indivíduos tratados ou atualmente tomando anticonvulsivante indutor de enzima são permitidos no estudo.
• Anormalidades cardíacas evidenciadas por qualquer um dos seguintes: História ou arritmias não controladas clinicamente significativas "não tratadas" atuais; Anormalidades de condução ou arritmias clinicamente significativas, indivíduos com bloqueio de ramo; Presença de marca-passo cardíaco; Histórico ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA); História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável e infarto do miocárdio), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 3 meses.
• Qualquer um dos seguintes achados de ECG: Intervalo QTcF basal >=450 milissegundos (ms); Quaisquer avaliações de ECG clinicamente significativas devem ser revisadas pelo cardiologista local antes da entrada no estudo.
• GSK525762 é uma molécula da classe dos benzodiazepínicos. Qualquer reação de hipersensibilidade imediata ou tardia grave conhecida ao GSK525762 ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento em investigação.
• Hemoptise >1 colher de chá em 24 horas nos últimos 28 dias.
• História de sangramento gastrointestinal importante nos últimos 6 meses. Qualquer evidência de sangramento gastrointestinal ativo exclui o sujeito.
• Besylate Sub-Study apenas: incapaz ou sem vontade de comer o café da manhã rico em gordura e alto teor calórico recomendado pela FDA (dois ovos fritos na manteiga, duas tiras de bacon, 4 onças [oz]) de batatas marrons e 8 onças de leite integral) dentro dos 30 minutos recomendados.