Paclitaxel e BKM120 antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer de mama estágio II ou III com receptor de estrogênio positivo e HER2 negativo

Critério de inclusão:

• Câncer de mama estágio clínico II ou III ER-positivo, HER2-negativo com excisão cirúrgica completa do câncer de mama como meta de tratamento.
• Tamanho do tumor de pelo menos 2 cm em uma dimensão por exame clínico ou radiográfico (critérios da OMS).
• Recebeu pelo menos 2 semanas de terapia endócrina neoadjuvante.
• Ki67 após 2 a 12 semanas de terapia endócrina neoadjuvante é > 10% confirmado por teste central na Universidade de Washington.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <= IULN
  • Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (OU bilirrubina total ≤ 3,0 x IULN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada)
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2
  • glicose plasmática ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• A paciente pode estar na pré ou pós-menopausa. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por até 30 dias após o término do tratamento. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com um inibidor de PI3K para o câncer de mama indexado.
• Dissecção do linfonodo sentinela antes da terapia neoadjuvante.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Doença hepática aguda ou crônica, doença renal ou pancreatite.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao BKM120 ou paclitaxel ou outros agentes usados ​​no estudo.

• Presença de um dos seguintes transtornos do humor (conforme avaliado pelo médico ou psiquiatra ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente):

  • História clinicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia ou história de tentativa/ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com doença grave ativa transtornos de personalidade (definidos de acordo com o DSM-IV) não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.

    *≥ Ansiedade grau 3 CTCAE

  • Cumpre a pontuação de corte de ≥ 12 no PHQ-9 ou um corte de ≥ 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 em relação ao potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)

    • Diarréia CTCAE grau 2.

• Presença de doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma
  • QTC > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • Pericardite sintomática.

• Histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada.
• Diabetes mellitus mal controlado ou diabetes mellitus induzido por esteroides.
• Deterioração sintomática significativa da função pulmonar. Se clinicamente indicado, testes de função pulmonar incluindo medidas de volumes pulmonares previstos, DLco, O2 e/ou saturação em repouso em ar ambiente devem ser considerados para excluir pneumonite ou infiltrados pulmonares.
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos estimuladores do cólon (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) nas 2 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada.
• Atualmente recebendo tratamento com medicação que apresenta um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes. Se o tratamento com este medicamento puder ser descontinuado e o paciente puder ser trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo, isso é aceitável.
• Receber tratamento crônico com esteroides ou outro agente imunossupressor. Observe que aplicações tópicas, sprays inalatórios, colírios ou injeções locais são permitidas.
• Consumo de inibidores CYP3A conhecidos, como laranjas de Sevilha, toranja, pummelos, frutas cítricas exóticas, erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba), dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.
• Atualmente recebendo tratamento com medicação conhecida por ser um inibidor ou indutor moderado ou forte da isoenzima CYP3A. Se o tratamento com este medicamento puder ser descontinuado e o paciente puder ser trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo, isso é aceitável. Observe que o tratamento concomitante com um inibidor fraco do CYP3A é permitido.
• Atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin.
• Grávida e/ou lactante. O paciente deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas após o início do tratamento.
• HIV positivo conhecido.
• Inclusão de Mulheres e Minorias
• Como o câncer de mama ocorre predominantemente em mulheres, os homens não serão elegíveis para este estudo. Mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.