CLOROQUINA PARA REMISSÃO DE MANUTENÇÃO DE HEPATITE AUTOIMUNE

A hepatite autoimune (HAI) é uma doença crônica com destruição progressiva do parênquima hepático, levando à cirrose e alta mortalidade na ausência de tratamento específico. Tem sido demonstrado que o tratamento com corticosteroides e azatioprina proporciona melhora clínica e laboratorial, redução da atividade inflamatória histológica na biópsia hepática e aumento da sobrevida. A expectativa de vida de pacientes tratados corretamente pode se aproximar da dos controles pareados por idade e sexo. Uma das características da HAI é a alta taxa de recorrência após a interrupção do tratamento em pacientes que obtiveram remissão histológica. As chances de recorrência chegam a 50% em 6 meses e 70% após um ano, e as taxas de remissão sustentada, limitam-se a 10 a 15% em 5 anos. Assim, a maioria dos pacientes requer tratamento de manutenção para prevenir a recorrência.

A cloroquina é um fármaco do grupo das 4-aminoquinolinas, derivados sintéticos do quinino e constituinte da casca da cinchona. A cloroquina acumula-se nos tecidos em quantidades consideráveis. Em animais, de 200 a 700 vezes a concentração plasmática pode ser encontrada no fígado, baço, rins e pulmões. Por ser uma base fraca, acumula-se intracelularmente, principalmente nos lisossomos, com consequente aumento do pH dessas organelas, o que poderia contribuir para sua toxicidade. Corpos lamelares lisossômicos são observados em tecidos afetados pela cloroquina, como retina e sistema neuromuscular. A cloroquina inibe a absorção e a ligação do cálcio mitocondrial, altera a permeabilidade da membrana e o transporte de enzimas para os lisossomos. Aparentemente existem outros mecanismos para explicar sua ação anti-inflamatória; como a interferência na liberação de TNF de fagócitos mononucleares pela inibição da expressão gênica e a regulação negativa dos receptores de TNF, ao retardar seu transporte para a superfície celular. Devido a esses mecanismos de ação, a cloroquina apresenta atividades anti-inflamatórias e, por isso, é utilizada em doenças como artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico. Nas hepatopatias, a cloroquina foi utilizada em pacientes com hepatite B com normalização dos níveis de aminotransferases e do tempo de protrombina durante o tratamento e recaída após suspensão da droga. A cloroquina também foi avaliada em pacientes com porfiria cutânea tardia e, apesar da melhora clínica e bioquímica, as biópsias hepáticas permaneceram inalteradas após um ano de tratamento.

Um estudo piloto prévio foi realizado em nossa instituição, publicado em 2005, com difosfato de cloroquina para o tratamento de manutenção da HAI. Neste estudo, 14 pacientes com remissão bioquímica e histológica foram tratados com difosfato de cloroquina 250 mg/dia por pelo menos 12 meses ou até a recorrência da doença, e comparados com 18 controles históricos, que foram mantidos em descontinuação do tratamento após a remissão. A chance de recidiva foi 6,49 vezes maior nos controles históricos quando comparados aos pacientes do grupo tratado com cloroquina (72,2% versus 23,5%, p = 0,031). O uso da cloroquina foi seguro em pacientes com cirrose hepática sem descompensação e não houve eventos adversos graves em dois anos de uso.

Os efeitos adversos mais comuns da cloroquina são leves e transitórios, como sintomas gastrointestinais, dor de cabeça, tontura, visão embaçada e fadiga. As reações mais graves descritas são prurido, manifestações cardiovasculares, discinesias, lesões oculares, distúrbios neuromusculares e perda auditiva. Entre os efeitos adversos mais temidos da cloroquina, estão as lesões oculares, geralmente associadas ao tratamento crônico. Podem consistir em alterações na retina, cristalino, córnea e nervo óptico. Geralmente permanecem estáveis ​​após a retirada da droga, se a droga for descontinuada em estágios iniciais. No entanto, o dano retiniano pode aumentar quando encontrado em estágios avançados e pode progredir mesmo anos após a interrupção da cloroquina. Acredita-se que a retinopatia por cloroquina possa ser prevenida ou reconhecida em estágio reversível precoce com uso criterioso, doses adequadas e acompanhamento oftalmológico regular. Recomenda-se que a dose diária não ultrapasse 250 mg de difosfato de cloroquina ou 400 mg de hidroxicloroquina, sendo realizadas avaliações oftalmológicas a cada 4 a 6 meses. Apesar dos efeitos adversos e reações tóxicas descritos acima, há um consenso na maioria dos estudos com cloroquina de que é um medicamento bem tolerado, desde que sejam seguidas as diretrizes de dosagem apropriadas e exames oftalmológicos regulares. Com esses cuidados em mente, seu uso raramente causa efeitos colaterais graves ou irreversíveis.

O objetivo deste estudo é investigar se a cloroquina previne o risco de recorrência de HAI em pacientes em remissão após a interrupção do tratamento convencional, em estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, e avaliar a ocorrência de efeitos colaterais do uso da cloroquina .

Para serem incluídos, os pacientes deveriam satisfazer simultaneamente os seguintes critérios: diagnóstico de HAI provável/definitiva (de acordo com os critérios do AIH Group internacional), função hepática normal e ausência de sinais clínicos de doença hepática descompensada (ascite, encefalopatia hepática, distúrbios gastrointestinais hemorragia e carcinoma hepatocelular); bioquímica (níveis de aminotransferase dentro da normalidade há pelo menos 18 meses) e remissão histológica em biópsia hepática (atividade inflamatória periportal menor que 2) na vigência de tratamento imunossupressor; homens ou mulheres não grávidas e mulheres sem intenção de engravidar; dispostos a participar do estudo. Uma explicação deste estudo será feita aos pacientes. Para sua inscrição, é necessário que os pacientes estejam de acordo com o estudo proposto, seguindo os preceitos da Declaração de Helsinki. Caso os pacientes se recusem a participar do estudo, serão tratados seguindo as orientações tradicionais do nosso serviço. Excluiremos os pacientes que interromperem o medicamento antes de seis meses por efeitos colaterais, desejo do paciente ou perda de acompanhamento. O tratamento será interrompido em caso de gravidez, desejo do paciente, efeitos colaterais ou recidiva da HAI. A recorrência foi definida como um aumento sustentado das enzimas hepáticas, maior ou igual a duas vezes o valor normal superior (de acordo com os critérios do Grupo Internacional de Hepatite Autoimune).

O tamanho da amostra foi calculado pelo teste exato de Fisher para comparar os grupos tratamento e placebo considerando o percentual de recidiva variando entre 25% a 40% e 65% a 80%, respectivamente. Assim, o tamanho da amostra foi obtido entre 30 a 128 pacientes para cada grupo considerando o poder de 80% e o nível de significância estatística de 5%. A análise estatística apresentará média e erro padrão para variáveis ​​quantitativas e porcentagens para variáveis ​​qualitativas como medidas descritivas. A análise de sobrevida será realizada, por meio de regressão de Cox simples e regressão de Cox múltipla com tratamento como covariável fixa, para testar o efeito do tratamento considerando as características dos pacientes sobre o risco de recaída desde o início do tratamento até a recaída em um período de 3 anos. Em uma segunda etapa, a análise de sobrevida será repetida para os pacientes que terminaram ou interromperam o tratamento por efeitos colaterais para verificar se a ausência de recidiva durante o tratamento é devido às características dos pacientes. Além disso, as proporções de efeitos colaterais serão comparadas entre os grupos pelo teste exato de Fisher. Um valor de p inferior a 5% será considerado de significância estatística.

Os pacientes serão randomizados para receber placebo ou cloroquina, sob o nome de medicamento A ou medicamento B. As informações sobre a composição dos comprimidos são mantidas em sigilo pela equipe da Farmácia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O esquema terapêutico que levou à remissão histológica será mantido por um mês, em associação com a droga A ou B, quando então será suspenso. Os pacientes que estavam tomando ácido ursodesoxicólico para atingir a remissão permanecerão em uso dessa droga durante o estudo. As drogas A ou B serão mantidas até a recidiva da doença (alterações persistentes das aminotransferases maiores que o dobro do valor normal) ou até três anos se os exames bioquímicos estiverem normais, ou até o momento em que o paciente desejar permanecer no estudo. Caso haja recidiva da doença, o paciente será excluído do estudo e receberá o tratamento que recebia anteriormente. Todos os pacientes terão consultas a cada 30 dias durante os primeiros seis meses após o uso da droga A ou da droga B em monoterapia, com exames de sangue de rotina. Depois disso, as consultas serão a cada dois meses. Todas as reclamações serão registradas e o número de comprimidos será contado a cada visita para avaliar a adesão e contabilizar as falhas na tomada da medicação. Todo paciente será atendido pelos médicos responsáveis ​​pelo estudo, os exames laboratoriais serão realizados no Laboratório Central do hospital em que será realizado o protocolo e estarão disponíveis online para consulta. No caso de efeitos colaterais, o medicamento pode ser interrompido a pedido do paciente ou por orientação médica. Todos os pacientes passarão por avaliação oftalmológica inicial seguida de avaliações semestrais. A droga será retirada, se forem observadas alterações sugestivas de retinopatia. Após o término do tratamento, os pacientes serão acompanhados nos próximos cinco anos devido ao risco de aparecimento tardio de retinopatia.