Estudo de Dose Variada de GSK2140944 no Tratamento de Indivíduos com Infecções Bacterianas Agudas da Pele e da Estrutura da Pele Gram-Positivas Suspeitas ou Confirmadas

Critério de inclusão:

• O sujeito é um homem adulto com pelo menos 18 anos de idade ou uma mulher adulta com pelo menos 18 anos de idade que atende a um dos seguintes critérios: Uma mulher com potencial para engravidar que é 1) sexualmente inativa por abstinência, 2) cujo único parceiro masculino foi esterilizado, ou 3) usa um método contraceptivo com uma taxa de falha < 1%. Mulheres com potencial para engravidar não devem engravidar durante o estudo. Uma mulher sem potencial para engravidar, que inclui: Mulheres cirurgicamente estéreis com histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral; Mulheres com laqueadura tubária documentada. Se o procedimento foi feito histeroscopicamente, a eficácia da oclusão tubária deve ter sido documentada por histerossalpingografia pós-procedimento (normalmente 3 meses após o procedimento); Mulheres pós-menopáusicas, definidas como amenorréicas por mais de 1 ano. Para mulheres cujo status de menopausa é duvidoso, uma amostra de sangue confirmatória documentada anterior com hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mili-unidades internacionais por mililitro (MIU/mL) e estradiol <40 picogramas por mililitro (<140 picomole por litro) precisariam ser confirmados ou eles seriam obrigados a usar um dos métodos contraceptivos.
• O sujeito tem um diagnóstico de ABSSSI suspeito ou documentado como causado por patógenos Gram-positivos que requer tratamento antibiótico intravenoso (IV) para o qual os sujeitos estão dispostos a receber tratamento em regime de internação por pelo menos 2 dias. ABSSSI é definida como uma das seguintes: Infecção de ferida (traumática ou pós-cirúrgica): uma infecção envolvendo pele e tecido subcutâneo, caracterizada por drenagem purulenta de uma ferida com vermelhidão ao redor, edema e/ou endurecimento de uma área de superfície mínima de 75 quadrados centímetro (cm^2) (por exemplo, a distância mais curta de vermelhidão, edema e/ou endurecimento estendendo-se pelo menos 5 centímetros (cm) da margem periférica da ferida); Abscesso cutâneo maior: uma infecção caracterizada por uma coleção de pus dentro da derme ou mais profunda que é acompanhada por vermelhidão, edema e/ou endurecimento de uma área de superfície mínima de 75 cm^2 (por exemplo, a menor distância de vermelhidão, edema, e/ou endurecimento estendendo-se pelo menos 5 cm da margem periférica do abscesso). Celulite: uma infecção cutânea difusa caracterizada por uma área disseminada de vermelhidão, edema e/ou endurecimento de uma área de superfície mínima de 75 cm^2 Nota: Para indivíduos com mais de um tipo de lesão/ferimento elegível ou com múltiplas lesões do mesmo tipo, o investigador deve identificar claramente a lesão a ser avaliada para fins de estudo. A lesão identificada deve ser consistentemente escolhida para avaliação (incluindo imagens digitais) ao longo do estudo. A incisão e drenagem (I&D) da lesão são permitidas antes da primeira dose da medicação do estudo e serão permitidas, por protocolo, até 24 horas após o início da primeira dose da medicação do estudo.
• O sujeito tem pelo menos 1 sinal ou sintoma adicional de infecção de pele: flutuação, calor/calor localizado e dor/sensibilidade.
• O sujeito tem pelo menos 1 marcador sistêmico de infecção no momento da triagem: Linfadenopatia (proximal e dentro da drenagem da ferida); Febre (>=38 graus Celsius); elevação de glóbulos brancos (WBC) (>10000/milímetro cúbico [mm^3] ou >10% de neutrófilos imaturos independentemente da contagem de WBC); Proteína C-reativa > limite superior do normal (ULN). Nota: Marcadores sistêmicos de infecção não são necessários para indivíduos com mais de 70 anos de idade ou para diabéticos conhecidos ou suspeitos (com base nos níveis de glicose no sangue).
• O sujeito forneceu consentimento informado por escrito, datado e está disposto e apto a cumprir o protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

• O sujeito está grávida ou amamentando.
• O sujeito tem uma doença imunocomprometida; incluindo infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), receptores de transplante de órgão (incluindo medula óssea), malignidade hematológica e terapia imunossupressora, incluindo corticosteróides em altas doses (por exemplo, prednisona superior a 40 mg ou equivalente por dia para superior a duas semanas).
• Índice de massa corporal (IMC)>= 40,0 quilograma por metro quadrado.
• O sujeito tem uma doença subjacente grave que pode ser uma ameaça iminente à vida ou é improvável que sobreviva durante o período do estudo.
• O sujeito tem uma condição médica ou requer medicação que pode ser agravada pela inibição da acetilcolinesterase, como: o sujeito tem asma mal controlada ou doença pulmonar obstrutiva crônica na linha de base e, na opinião do investigador, não está estável na terapia atual ; o sujeito tem dor aguda e intensa, não controlada com tratamento médico convencional; o sujeito tem úlcera péptica ativa; o sujeito tem doença de parkinson; o sujeito tem miastenia gravis; o sujeito tem histórico de transtorno convulsivo que requer medicamentos para controle. isso não inclui uma história de convulsões febris na infância; o sujeito tem qualquer evidência de obstrução mecânica dos tratos urinário ou digestivo.
• O sujeito teve um diagnóstico de infecção por C. difficile (CDI) dentro de 90 dias após a triagem
• O sujeito tem histórico de distúrbio convulsivo que requer medicamentos para controle. Isso não inclui uma história de convulsões febris na infância.
• O sujeito é um abusador crônico de álcool ou substâncias ilícitas, de modo que compromete a capacidade de cumprir o protocolo
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação
• O sujeito tem um intervalo PR <120 ou >220 milissegundos (mseg)
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms ou QTc > 480 ms para indivíduos com bloqueio de ramo. Nota: O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) ou outro método, máquina ou leitura manual. O QTc deve ser baseado em valores de QTc simples ou médios de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro. É essencial que o mesmo método de cálculo do QTc usado na visita inicial do paciente seja usado para esse paciente em todas as visitas subsequentes.
• O sujeito tem duração de QRS <70 ou >120 mseg.
• O sujeito tem bloqueio atrioventricular de grau II pré-existente ou superior, história de episódios vasovagais e/ou sincopais significativos, episódios de bradicardia sintomática.
• O sujeito teve uma grande perda aguda de sangue recente com sinais de instabilidade hemodinâmica.
• O sujeito tem testes de função hepática: alanina aminotransferase (ALT) > 2x LSN; fosfatase alcalina e bilirrubina >=1,5 x LSN (bilirrubina isolada >1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• O indivíduo tem um histórico atual ou crônico de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos). Indivíduos com Hepatite B e/ou Hepatite C estáveis ​​serão elegíveis se atenderem aos critérios do teste de função hepática no critério (ALT >2 × LSN; fosfatase alcalina e bilirrubina ≥1,5 × LSN).

Nota: Todos os indivíduos serão rastreados quanto ao antígeno de superfície da Hepatite B e ácido ribonucléico (RNA) da Hepatite C, mas esses resultados não serão usados ​​para determinar a elegibilidade do indivíduo ou a continuação do indivíduo no estudo após a inscrição.

• O sujeito tem qualquer condição de pele ou infecção de pele listada abaixo: Mordida animal/humana com infecção secundária; Queimadura infectada; Infecções de lesões ulcerativas crônicas (incluindo infecções do pé diabético e doença vascular periférica) que provavelmente são de natureza polimicrobiana ou causadas por organismos Gram-negativos ou anaeróbios que provavelmente não têm um patógeno Gram-positivo como agente causador (Nota : Indivíduos com infecções de pé diabético ou doença vascular periférica são elegíveis se tiverem um ABSSSI qualificado, mas infecções de pé diabético não são lesões elegíveis para investigação); Uma doença de pele subjacente, como dermatite eczematosa pré-existente, com evidência clínica de infecção secundária; Osteomielite suspeita ou confirmada; Artrite séptica suspeita ou confirmada; ABSSSI não complicada, como abscesso simples, lesões impetiginosas, celulite superficial, furunculose, carbunculose ou foliculite; Feridas abdominais infectadas incapazes de serem fechadas cirurgicamente; Fasceíte necrosante, infecções rapidamente necrosantes, processos gangrenosos ou úlcera de decúbito; Um abscesso existente que não pode ser drenado ou uma ferida que requer intervenção cirúrgica significativa que não pode ser realizada dentro de 48 horas após o início do tratamento do estudo; Infecção cutânea conhecida ou suspeita de ser devida a patógenos fúngicos, parasitários ou virais; ou conhecido ou suspeito de ser devido a patógenos bacterianos anaeróbios ou Pseudomonas aeruginosa (incluindo ectima gangrenoso), ou outros patógenos Gram negativos como o patógeno contribuinte; Infecções cutâneas complicadas pela presença de materiais protéticos que não devem ser removidos, como cateteres venosos centrais, baterias de marca-passo cardíaco permanente ou próteses de substituição articular.
• O sujeito recebeu tratamento com um antibacteriano sistêmico e/ou tópico dentro de 4 dias após a entrada no estudo; EXCETO para qualquer uma das seguintes condições: O indivíduo recebeu uma dose única de um medicamento antibacteriano de ação curta (meia-vida inferior a 12 horas) antes da primeira dose do tratamento do estudo; O sujeito falhou em um regime ABSSSI anterior (ou seja, pelo menos 48 horas de tratamento) e documentou a falta de resposta microbiológica ou clínica a tal terapia. Um indivíduo inscrito como falha de um regime de tratamento antibacteriano anterior deve: Mostrar piora ou falta de melhora ou piora nos sinais e sintomas de infecção, incluindo purulência contínua ou piora, eritema com ou sem endurecimento, flutuação, calor/calor localizado e dor/sensibilidade e/ou marcadores sistêmicos de infecção contínuos ou agravados OU mostrar evidência microbiológica de falha; O sujeito concluiu recentemente um curso de tratamento com um medicamento antibacteriano para uma infecção diferente de ABSSSI e o medicamento não tem atividade antibacteriana contra patógenos bacterianos que causam ABSSSI. (Observação: são permitidos antissépticos tópicos, clorexidina, álcool e sabonetes para tratamento de feridas). Para efeito desses critérios, as informações podem ser obtidas por meio de entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário do sujeito; as informações obtidas por meio de entrevista verbal devem ser registradas no prontuário do sujeito.
• O sujeito tem ou suspeita de comprometimento grave da função renal, incluindo uma depuração de creatinina calculada (conforme calculada usando o método Cockroft-Gault) inferior a 30 mililitros por minuto; necessidade de diálise peritoneal, hemodiálise ou hemofiltração; ou oligúria (menos de 20 mililitros de urina por hora durante 24 horas).
• O sujeito conhece ou suspeita de neutropenia crônica devido à supressão da produção de neutrófilos, ou espera-se que desenvolva neutropenia durante o curso do estudo (ou seja, novo sujeito de quimioterapia), com contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1000 células/mm^3 (indivíduos com contagens de neutrófilos tão baixas quanto 500 células/mm^3 são elegíveis se a redução for inteiramente devida ao processo infeccioso agudo).
• O sujeito foi previamente inscrito neste estudo ou foi tratado anteriormente com GSK2140944.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo