Estudo STIR de Fase 2: Transplante Haploidêntico e Células Natural Killer de Doadores para Tumores Sólidos (STIR)

Critério de inclusão:

1. Sem restrições de idade
2. Apenas indivíduos que não são candidatos adequados para transplantes de células hematopoiéticas (HCT) de irmãos autólogos ou compatíveis com HLA podem ser inscritos.

3. Doenças elegíveis

   1. Neuroblastoma de alto risco (NB): Deve ter progredido ou recidivado após a terapia de linha de frente padrão, incluindo HCT autólogo, ou ser inelegível para HCT autólogo.
   2. Família de Tumores do Sarcoma de Ewing (EWS) [inclui Ewing de ossos e tecidos moles e Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Periféricos (PNET)]. Deve ter progredido ou recidivado após a terapia padrão de linha de frente, que inclui doxorrubicina e ifosfamida.
   3. Rabdomiossarcoma (RMS) de alto risco ou RMS alveolar de risco intermediário recorrente como mais do que um tumor locorregional: Deve ter progredido ou recaído após terapia padrão de primeira linha que inclui quimioterapia com vincristina, actinomicina e ciclofosfamida E cirurgia ou radioterapia.
   4. Osteossarcoma: deve ter progredido ou recidivado após a terapia padrão de linha de frente. Se primeira recidiva, deve ter recidiva com a) ≥ 4 nódulos pulmonares; b) envolvimento pulmonar bilateral; ou c) recidiva fora dos pulmões.
   5. Tumores do SNC: Tumores cerebrais malignos de alto risco recorrentes ou refratários à terapia padrão de linha de frente são elegíveis. Os diagnósticos incluem: Meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), ependimoma, glioma/astrocitoma de alto grau (grau 3 ou 4), tumor de células germinativas ou tumor teratóide-rabdóide atípico (ATRT)

Critério de exclusão

1. Doença de progressão rápida antes do HCT, definida como evidência clínica ou radiográfica de progressão da doença ≤ 3 semanas antes do registro do protocolo, apesar de obtenção anterior de doença estável ou inexistente (Apêndice C e D) (Nota: após a elegibilidade da doença ter sido determinada, imagens adicionais estudos não são necessários durante as três semanas anteriores ao início do condicionamento, a menos que haja preocupações clínicas).
2. Pacientes que atingiram os limites do limiar de radiação e estão excluídos de receber 3 Gy TBI.
3. Gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) são excluídos.
4. Status de desempenho: Karnofsky ou Lansky <60% Nota: Pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
5. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir o plano de tratamento ou os requisitos de monitoramento de segurança do estudo Página 16 de 86 Children's Hospital of Wisconsin Medical College of Wisconsin PI: Monica S. Thakar, MD

6. Disfunção significativa de órgãos que impediria a adesão ao condicionamento, profilaxia para GVHD ou limitaria severamente a probabilidade de sobrevivência, definida como:

   1. Cardíaco: Para pacientes que não tomam medicamentos inotrópicos e que não têm insuficiência cardíaca que requer terapia: doença arterial coronariana sintomática ou fração de ejeção <35% ou, se incapaz de obter fração de ejeção, fração de encurtamento <26%. Se a fração de encurtamento for <26%, é necessária uma consulta de cardiologia com o PI tendo a aprovação final de elegibilidade. Para pacientes que tomam medicamentos inotrópicos: Os pacientes que apresentam função cardíaca corrigida serão elegíveis, ou seja, pacientes que tomam medicamentos inotrópicos para manter EF ≥ 35% e SF ≥ 26% de elegibilidade para função cardíaca.
   2. Pulmonar: DLCO <40% TLC <40%, VEF1 <40% e/ou recebendo oxigênio suplementar contínuo
   3. Fígado: Paciente com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática será avaliado quanto à causa da doença hepática, sua gravidade clínica em termos de função hepática, fibrose em ponte e grau de hipertensão portal. O paciente será excluído se apresentar insuficiência hepática fulminante, cirrose hepática com evidência de hipertensão portal, hepatite alcoólica, varizes esofágicas, história de varizes esofágicas hemorrágicas, encefalopatia hepática, disfunção hepática sintética incorrigível evidenciada por prolongamento do tempo de protrombina, ascite relacionada à hipertensão portal, abscesso hepático bacteriano ou fúngico, obstrução biliar, hepatite viral crônica com bilirrubina sérica total >3mg/dL ou doença biliar sintomática
7. Pacientes com infecções ativas graves
8. pacientes soropositivos para HIV
9. Pacientes com hipertensão mal controlada, apesar de múltiplas medicações anti-hipertensivas
10. Mulheres férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e nos doze meses seguintes ao tratamento, bem como mulheres grávidas ou amamentando ativamente
11. Homens férteis que não desejam usar técnicas contraceptivas durante e nos doze meses seguintes ao tratamento
12. Expectativa de vida severamente limitada por outras doenças além da malignidade
13. Pacientes que receberam um HCT alogênico anterior não são elegíveis

SELEÇÃO DE DOADOR Não é necessária uma pesquisa de doador não relacionado para entrar neste estudo. A falta de doadores relacionados ou não relacionados com HLA compatível não é um requisito para a entrada neste estudo.

A. Critérios de inclusão

1. Dadores relacionados, HLA-haploidênticos que são idênticos para um haplótipo HLA e incompatíveis para qualquer número de loci HLA-A, -B, -C, DRB1 ou DQB1 do haplótipo não partilhado.
2. A medula será priorizada como a fonte de escolha de células-tronco hematopoiéticas. Nos casos em que células-tronco adequadas não podem ser coletadas, PBSC de doador fresca (preferencial) ou criopreservada pode ser substituída. No caso de PBSC serem usadas, o doador deve ter 18 anos ou mais.
3. A seleção de doadores HLA-haploidênticos será baseada em critérios institucionais padrão; caso contrário, nenhuma priorização específica será feita entre os doadores disponíveis adequados.

B. Critérios de Exclusão

1. Crianças menores de 12 anos (medula) ou menores de 18 anos (PBSC).
2. Crianças maiores ou iguais a 12 anos de idade que não tenham dado consentimento informado na presença de um dos pais e de um médico assistente que não seja membro da equipe de atendimento do destinatário
3. Crianças maiores ou iguais a 12-17,9 anos de idade que têm acesso inadequado à veia periférica para serem submetidas a aférese com segurança
4. Doadores que não podem ou não querem se submeter à coleta de medula ou coleta de PBSC para o HCT inicial, armazenamento de sangue autólogo antes da coleta de medula (se aplicável) ou aférese uma semana após a coleta de medula
5. Doadores que não devem atingir a dose alvo mínima de células de medula (1 x 108 células nucleadas totais/kg de peso do receptor) para o transplante inicial de HCT de medula ou PBSC (5,0 x 106 CD34/kg de peso do receptor). O conteúdo médio de células nucleadas da medula colhida é de 22 x 106 células nucleadas/mL ou 220 x 108 células nucleadas totais/litro
6. doadores HIV positivos
7. Doadores que são positivos em comparação cruzada com o receptor