Melhorando a Incorporação de Radioiodo (RAI) em Mutantes BRAF, Cânceres de Tireóide Refratários a RAI com o Inibidor BRAF Vemurafenib: Um Estudo Piloto

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de tireoide de origem folicular confirmado histológica ou citologicamente (incluindo subtipos papilífero, folicular ou pouco diferenciado e suas respectivas variantes).
• Confirmação em um laboratório certificado pela CLIA ou em um ensaio aprovado pela FDA de que um dos tumores da tireoide do paciente (tumor primário, tumor recorrente ou metástase) possui uma mutação BRAF em V600.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável. Tumores em campos previamente irradiados podem ser considerados mensuráveis ​​se houver evidência de progressão do tumor após o tratamento com radiação.

• Doença refratária ao RAI em imagens estruturais, definida como qualquer uma das seguintes:

  1. Uma lesão metastática que não é ávida por radioiodo em uma varredura diagnóstica de radioiodo realizada até 2 anos antes da inclusão no estudo atual, ou
  2. Uma lesão metastática ávida por radioiodo que permaneceu estável em tamanho ou progrediu apesar do tratamento com radioiodo 6 meses ou mais antes da entrada no estudo. Não há limitações de tamanho para a lesão índice usada para satisfazer este critério de entrada.
  3. A presença de pelo menos uma lesão ávida por fluorodesoxiglicose (FDG) com SUVmax ≥ 5.

• Nenhum tratamento recente para câncer de tireoide, definido como:

  1. Nenhuma terapia anterior com 131I é permitida < 6 meses antes do início da terapia neste protocolo. Um estudo diagnóstico usando < 10 mCi de 131I não é considerado terapia com 131I.
  2. Nenhuma radioterapia de feixe externo < 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo. (O tratamento anterior com radiação para qualquer indicação é permitido se o investigador julgar que a radiação anterior não compromete significativamente a segurança do paciente neste protocolo.)
  3. Nenhuma quimioterapia ou terapia direcionada (por exemplo, inibidor de tirosina quinase) é permitida < 4 semanas antes do início da terapia neste protocolo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (ou Karnofsky ≥60%
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser grau CTCAE v4.0 ≤ 1 (exceto alopecia). Toxicidades relacionadas ao tratamento anterior de Grau 2 podem ser permitidas após discussão com o Investigador Principal.
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Albumina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN institucional
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2x o LSN institucional, a menos que esteja relacionado à doença primária
• Creatinina ≤ 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min OU depuração de creatinina na urina de 24 horas ≥ 50 mL/min
• Teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez se forem cirurgicamente estéreis ou estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano.
• Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contracepção oral combinada ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os pacientes devem concordar em se submeter a duas biópsias de pesquisa de uma lesão maligna. Os pacientes podem ser isentos de biópsia se 1) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia julgar que nenhum tumor é acessível para biópsia, 2) o investigador ou a pessoa que realiza a biópsia achar que a biópsia representa um risco muito grande para o paciente ou 3 ) a contagem de plaquetas do paciente é <100.000/mcl ou ele/ela não pode ser removido com segurança da terapia anticoagulante (se a terapia anticoagulante precisar ser suspensa temporariamente para o procedimento de biópsia). Se o único tumor acessível para biópsia também for a única lesão que pode ser usada para avaliação de resposta RECIST v1.1, o paciente pode ser isento de biópsia. O objetivo será ter um mínimo de 3 pacientes submetidos a uma ou ambas as biópsias de pesquisa. O acúmulo pode ser limitado apenas a indivíduos cujo tumor é acessível com segurança para biópsia para garantir que a meta de acúmulo para biópsias de pesquisa descrita acima seja atingida (por exemplo, se 7 de 10 pacientes forem acumulados sem nenhuma biópsia ter sido obtida, então todos os indivíduos subseqüentes registrados deve se qualificar para tentativa de biópsia de pesquisa para ser inscrito.)
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo do câncer de tireoide primário ou metástase (seria necessário um bloco de tecido ou um mínimo de 30 lâminas não coradas. Pacientes com menos tecido de arquivo disponível ainda podem ser elegíveis para o estudo após discussão com o investigador principal do MSK.)

Critério de exclusão:

• Malignidades concomitantes ou malignidades prévias nos últimos 3 anos. Exceção: pacientes sem doença por 3 anos, pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis.
• Uso de outros medicamentos em investigação nos 28 dias anteriores à primeira dose de vemurafenibe durante este estudo.
• Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal.
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao vemurafenibe ou tireotropina alfa (Thyrogen).
• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 450 ms no início do estudo ou história de síndrome do QT longo congênito ou anormalidades eletrolíticas incorrigíveis
• Histórico ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do início da terapia neste protocolo são elegíveis).
• História de síndromes coronárias agudas (especificamente, enfarte do miocárdio e angina instável), angina grave/instável, angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores ao início da terapêutica neste protocolo.
• História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses antes do início da terapia neste protocolo.
• História de ataque cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início da terapia neste protocolo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas, lactantes ou lactantes.
• Pacientes incapazes de seguir uma dieta pobre em iodo ou que necessitam de medicação com alto teor de iodo (amiodarona).
• Pacientes que receberam contraste intravenoso iodado como parte de um procedimento radiográfico dentro de 3 meses após o registro no estudo. Aqueles que receberam contraste intravenoso iodado dentro desse período ainda podem ser elegíveis se uma análise de iodo urinário revelar que o excesso de iodo foi eliminado adequadamente após a última administração de contraste intravenoso.
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.