Um estudo da eficácia da fampridina na melhora da função do membro superior na EM

INFORMAÇÕES DE FUNDO Pacientes com MS progressiva secundária (SPMS) e MS progressiva primária (PPMS) têm incapacidade de locomoção significativa e função prejudicada do membro superior devido à desmielinização repetida e lesão axonal que afeta as vias corticospinais. Em alguns pacientes, esse déficit motor pode ser predominantemente devido à desmielinização, resultando em lentidão e/ou bloqueio da condução motora que é potencialmente reversível pelo bloqueio dos canais de potássio dos axônios desmielinizados. Fampyra® (fampridina-PR) é uma formulação de liberação prolongada da substância ativa 4-aminopiridina {4-AP; fampridina [Denominação Comum Internacional (DCI)]. A fampridina é capaz de bloquear certos canais de K+ controlados por voltagem em neurônios, particularmente em nervos desmielinizados. O bloqueio das correntes repolarizantes de K+ pode aumentar a transmissão sináptica por todo o sistema nervoso, aumentando a duração do potencial de ação pré-sináptico. Os nervos desmielinizados perdem sua capacidade de conduzir efetivamente os potenciais de ação e a fampridina pode ajudar a reverter isso. Este efeito foi demonstrado clinicamente em uma proporção de pacientes com esclerose múltipla (EM) que apresentaram uma melhora significativa na função motora, especificamente na capacidade de caminhar, com o tratamento com Fampyra. Fampridine-PR 10 mg a cada 12 horas ou duas vezes ao dia (BID) foi aprovado na Europa (20 de julho de 2011) para esta indicação sob o nome comercial de Fampyra®.

JUSTIFICATIVA DO ESTUDO O tratamento com fampridina (4-aminopiridina), um bloqueador dos canais de potássio,1,2 demonstrou causar melhora significativa na velocidade de caminhada em um terço dos pacientes com EM com deficiência motora.3-5 Nos pacientes que responderam, obteve-se uma melhora de aproximadamente 25% na velocidade de caminhada com uma melhora autorrelatada de 7 pontos na Escala de Caminhada de Esclerose Múltipla (MSWS-12), uma medida avaliada pelo paciente para qualidade e capacidade de caminhada, 6,7 em comparação com pacientes que não responderam e indivíduos de controle placebo.

Farmacologicamente, as propriedades de bloqueio do canal de K+ da fampridina e seus efeitos na condução do potencial de ação em preparações de fibras nervosas desmielinizadas foram extensivamente caracterizadas. Em baixas concentrações relevantes para a experiência clínica (na faixa de 0,2 a 2 μM [18 a 180 ng/mL]), a fampridina é capaz de bloquear certos canais de K+ dependentes de voltagem nos neurônios. É essa característica que parece explicar a capacidade da droga de restaurar a condução de potenciais de ação em algumas fibras nervosas criticamente desmielinizadas. Em concentrações mais altas (milimolares), a fampridina afeta outros tipos de canais de K+ em tecidos neurais e não neurais. O bloqueio das correntes repolarizantes de K+ pode aumentar a transmissão sináptica por todo o sistema nervoso, aumentando a duração do potencial de ação pré-sináptico. Uma série de efeitos neurológicos consistentes com o aumento da excitabilidade das células nervosas ocorre com doses clinicamente relevantes de fampridina.

A FDA aprovou recentemente a Fampridina, uma preparação de liberação lenta, para uso na população de pacientes com EM.8 Também foi aprovado recentemente na Europa (20 de julho de 2011).17 A maioria dos estudos de fampridina avaliou a caminhada cronometrada de vinte e cinco pés e a Escala de Caminhada de Esclerose Múltipla-12 (MSWS-12).3-5 Déficits na função do braço e da mão são comumente encontrados em pacientes com EMSP e EMPP e podem ter impacto na realização de muitas atividades da vida diária. Propomos examinar a eficácia da fampridina na função dos membros superiores e no impacto geral da doença em um único centro, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, estudo cruzado de pacientes atendidos no St Vincent's University Hospital com marcha significativa e incapacidade nos membros superiores devido a SPMS e PPMS.

OBJETIVO DO ESTUDO

O objetivo deste estudo é avaliar o efeito da medicação PR-fampridina em comparação ao placebo para a função do membro superior em pacientes com esclerose múltipla progressiva

PROJETO DE TESTE

Este será um estudo de centro único, fase IV, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado sobre a eficácia dos comprimidos orais de Fampridina-PR 10mg BID na função do membro superior para pacientes com esclerose múltipla progressiva.

O estudo consistirá em um período de duas semanas seguido por um período de tratamento de oito semanas, onde os indivíduos inscritos serão randomizados para receber o medicamento do estudo ou placebo de forma duplamente cega. Isso será seguido por um período de lavagem de duas semanas seguido por um período de estudo adicional de oito semanas usando droga ativa ou placebo. Haverá um período de washout de duas semanas no final do estudo. O período total do estudo será de 22 semanas.

Cada sujeito comparecerá a uma visita de triagem e 8 visitas de avaliação (número total de visitas, 9).

AVALIAÇÕES E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO

Os pacientes que provavelmente atenderão aos critérios de inclusão e não atenderão a nenhum critério de exclusão receberão informações sobre o estudo e serão convidados a participar de uma visita de triagem subsequente. Somente os pacientes que assinaram o formulário de consentimento informado participarão de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo, incluindo exames de sangue e ECG.

Na visita de triagem (Avaliação 1), os indivíduos terão um exame físico e uma pontuação da escala expandida de status de incapacidade (EDSS). Amostras de sangue serão coletadas para função renal e hepática e um ECG inicial será realizado. Os pacientes completarão um teste de cravelha de nove buracos (9-HPT) e um teste de função manual de Jebsen Taylor (JTT). A caminhada cronometrada de 25 pés (T25FW) será registrada e os pacientes convidados a preencher a Escala de Impacto da Esclerose Múltipla (MSIS-29), Escala de Caminhada da Esclerose Múltipla (MSWS-12), pontuação de Incapacidades do Braço, Ombro e Mão (DASH), Arm Function in Multiple Sclerosis Questionnaire (AMSQ) e questionário SF-36 (qualidade de vida). Pacientes com qualquer anormalidade no ECG e nos exames de sangue não serão convidados para uma visita inicial e serão considerados uma falha na triagem.

Após a visita de triagem, os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão/exclusão terão duas visitas de linha de base (Avaliações 2 e 3) no final da primeira semana e no final da segunda semana. O 9-HPT, JTT e T25FW serão repetidos para permitir efeitos de treinamento. Os pacientes serão randomizados para o grupo A ou grupo B e receberão a medicação do estudo ou placebo na visita inicial com base em sua randomização cega (Avaliação 3).

O primeiro período de tratamento será do início da semana 3 até o final da semana 10. Os pacientes terão uma avaliação no final da semana 6 (Avaliação 4) e no final da semana 10 (Avaliação 5). Em ambas as avaliações, os pacientes terão 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36 registrados. As semanas 11 e 12 serão um período de washout (sem medicamento/placebo). A avaliação 6 ocorrerá no final da semana 12 e incluirá o registro de 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36. Quaisquer eventos adversos serão registrados em cada visita, assim como o uso de medicamentos concomitantes.

O segundo período de tratamento começará no início da décima terceira semana com os grupos A e B trocando o medicamento do estudo/placebo de maneira cega. O segundo período de tratamento continuará por mais 8 semanas com mais duas avaliações na semana 16 (Avaliação 7) e na semana 20 (Avaliação 8). Em ambas as avaliações, os participantes completarão o 9-HPT, JTT, T25FW, MSIs-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF-36. No final da semana 20, a pontuação EDSS será registrada. Quaisquer eventos adversos serão registrados em cada visita, assim como o uso de medicamentos concomitantes.

Haverá um período de washout final (semanas 21 e 22), após o qual ocorrerá uma visita final (avaliação 9) e os indivíduos completarão novamente 9-HPT, JTT, T25FW, MSIS-29, MSWS-12, DASH, AMSQ e SF -36 e tendo n pontuação EDSS registrada. Mais uma vez os eventos adversos serão registrados.

Descrição das avaliações do estudo

O histórico médico e cirúrgico será registrado com atenção especial ao diagnóstico de EM, duração da EM e subtipo de EM.

Demografia A data de nascimento, sexo e raça serão registrados. Exame Físico O exame físico completo incluirá a avaliação do sistema neurológico e um registro do escore EDSS e T25FW.

Teste de ECG Um ECG incluindo um exame de 12 derivações será realizado na Triagem (avaliação 1).

Achados anormais serão anotados para significância clínica. O relatório será assinado pelo investigador.

Testes de Laboratório Clínico

1. Hematologia: hemoglobina, leucócitos, hemácias, contagem de plaquetas
2. Bioquímica: creatinina ou depuração de creatinina, sódio, potássio, testes de função hepática
3. Todos os resultados laboratoriais serão revisados ​​e os laudos assinados pelo investigador que registrará no CRF se são normais, anormais mas não clinicamente significativos, ou anormais e clinicamente significativos.

Testes de gravidez Teste de gravidez de soro e teste de gravidez de urina em mulheres com potencial para engravidar serão realizados.

Medicação Concomitante Além de Fampyra, quaisquer outros tratamentos ou procedimentos considerados necessários para o bem-estar do paciente podem ser administrados a critério do Investigador. A administração de procedimentos e medicamentos concomitantes contínuos (incluindo fitoterápicos e nutracêuticos) deve ser relatada na seção apropriada do CRF junto com os motivos do uso. Procedimentos e medicamentos concomitantes contínuos são definidos como um tratamento administrado regularmente por 2 semanas ou mais. Os nomes genéricos dos medicamentos concomitantes devem ser registrados, se possível. A dose diária total deve ser registrada no CRF sempre que possível. O uso concomitante de medicamentos inibidores de OCT2, por exemplo, cimetidina, será observado e será considerado critério de exclusão. Medicamentos de uso concomitante que são substratos de OCT2, por exemplo, carvedilol, propanolol e metformina, também serão anotados e o investigador decidirá se o indivíduo deve concluir a triagem com sucesso.