Um estudo piloto de terapia neoadjuvante com gemcitabina e cisplatina em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático ressecável ou irressecável

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:
• Os participantes devem ter colangiocarcinoma intra-hepático (IHC) confirmado histologicamente sem evidência de metástase extra-hepática.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral.
• Os participantes com doença ressecável devem ter um único tumor (sem lesões satélites) com diâmetro total ou dimensão maior ≤ 20 cm. Pacientes com doença irressecável devem ter um diâmetro tumoral total <20 cm e ≤ 3 lesões. Lesões satélites definidas como lesões ≤ 2 cm da lesão dominante são permitidas para participantes com doença irressecável
• Os pacientes não podem receber cirurgia prévia ou quimioterapia para o IHC.
• Pacientes com idade ≥18 anos serão incluídos no estudo.
• A sobrevida esperada deve ser de três meses ou mais.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 70%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 mg/dl
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5,0 X limite superior institucional do normal
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Nenhuma outra malignidade primária secundária ativa conhecida.
• Se o paciente tiver cirrose subjacente, apenas os pacientes do Grupo A com classificação Child-Pugh podem ser incluídos na coorte ressecável deste estudo. Para pacientes com doença irressecável, os Grupos A e B da classificação de Child-Pugh são permitidos. A avaliação clínica de ascite e encefalopatia é necessária. A classificação de Child-Pugh deve ser determinada para todos os participantes do estudo no momento da análise de elegibilidade. Observe que albumina e PT/INR são necessários para a classificação de Child-Pugh; esses laboratórios devem ser desenhados com os outros laboratórios necessários para a análise de elegibilidade.

Tabela 1: Classificação de função hepática de Child-Pugh

• Pontuação 1 2 3

  • Ascite Ausente Leve a moderada Grave
  • Encefalopatia Ausente Ligeira a moderada Grave
  • Albumina sérica >3,5 g/dl 3-3,5 g/dl <3 g/dl
  • Bilirrubina sérica <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl
  • Prolongamento do tempo de protrombina <4 segundos 4-6 segundos >6 segundos
• Pontuação de 5 a 6 corresponde à classe A de Child-Pugh
• Pontuação de 7 a 11 corresponde à classe B de Child-Pugh
• Pontuação de 12 a 15 corresponde à classe Child-Pugh
• Os efeitos de gemcitabina+cisplatina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o tratamento do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem indicar ao seu médico que não estão grávidas no momento da inscrição ou que têm um teste de gravidez sérico negativo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia para colangiocarcinoma intra-hepático.
• Participantes recebendo quaisquer outros agentes anticancerígenos ou em investigação.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à gencitabina ou cisplatina.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Participantes com evidência de doença metastática não hepática.
• Condições locais ou doenças sistêmicas que reduzam a tolerância local ao tratamento com radiação, como lesões locais graves, doença vascular do colágeno ativa, etc.
• Participantes com uma doença médica grave que pode limitar a sobrevida esperada para menos de 3 meses.
• Participantes com doença psiquiátrica grave ou situações sociais que limitariam a adesão aos requisitos do estudo.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis.
• Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de gencitabina+cisplatina em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Os pacientes que necessitam de anticoagulação devem receber heparina de baixo peso molecular ou padrão e não varfarina.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a gencitabina é um agente de classe D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com gencitabina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com gencitabina. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ, CDIS, câncer de próstata estágio I e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com gencitabina+cisplatina. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado. Indivíduos HIV positivos em HAART serão considerados elegíveis se tiverem demonstrado boa adesão e contagem de CD4 > 500.
• Radiação prévia dirigida ao fígado.
• Pacientes com neuropatia periférica ≥ grau 2.