Estudo da lenalidomida na macroglobulinemia recidivante/refratária de Waldenstrom (RV-WM-0426)

Waldenstrom Macroglobulinemia (linfoplasmocítico linfoma, WM) é um linfoma linfoplasmocítico de baixo grau caracterizado pelo envolvimento da medula óssea com células linfoplasmocíticas e a produção de proteína monoclonal imunoglobulina M na circulação. A Macroglobulinemia de Waldenstrom é caracterizada por anemia e citopenias devido em parte à expansão clonal na medula óssea. Além disso, a infiltração do fígado, baço e linfonodos pode ocorrer em 15-20% dos pacientes, levando ao aumento desses órgãos. Finalmente, complicações relacionadas à proteína monoclonal sérica elevada, como hiperviscosidade, também podem ocorrer. A macroglobulinemia de Waldenstrom é uma doença incurável com uma sobrevida média global de 5-6 anos a partir do desenvolvimento dos sintomas. A idade mediana no momento do diagnóstico é de 63 anos. As opções de terapia em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante/refratária incluem rituximabe, agentes alquilantes, análogos de nucleosídeos. Embora novos agentes, como bortezomibe e talidomida, ainda sejam motivo de debate, vários estudos de fase II demonstraram que novos agentes, especialmente Bortezomibe, são agentes ativos na macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante e refratária. %, com respostas maiores observadas em 30-40% dos pacientes. Portanto, existe a necessidade de identificar novos agentes terapêuticos para pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom.

Tendo em vista seu sucesso no tratamento de pacientes com Mieloma Múltiplo, drogas imunomoduladoras (IMiDS) foram testadas em pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom, embora sua experiência seja limitada. A talidomida é não mielossupressora, imunomoduladora e antiangiogênica e pode ser uma escolha razoável para pacientes nos quais as terapias de primeira linha falharam, aqueles que tiveram recidiva da doença e não são candidatos a terapia alquilante ou análogo de nucleosídeo, ou pacientes com pancitopenia. Vinte e três pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom foram avaliados em um estudo de fase II de talidomida em combinação com rituximabe. Embora as taxas de resposta geral e principal tenham sido de 78% e 70%, respectivamente; a tolerância foi uma preocupação, e a redução da dose de talidomida ocorreu em todos os pacientes e levou à descontinuação em 11 pacientes.

A lenalidomida foi estudada no mieloma múltiplo e na síndrome mielodisplásica e mostrou-se mais potente e também sem os efeitos adversos neurotóxicos e pró-trombóticos da talidomida. Com base na potente atividade da lenalidomida no Mieloma Múltiplo e na ausência de neuropatia com este agente, e com base nos resultados interessantes relatados com talidomida-rituximabe fase II tril na recaída/refratária Waldenstrom Macroglobulinemia, um estudo de fase II de lenalidomida 25mg diariamente em combinação com rituximabe foi realizada em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom recidivante/refratária. A lenalidomida foi administrada por 3 semanas, seguidas por uma pausa de uma semana por uma duração pretendida de 48 semanas. Os pacientes receberam uma semana de terapia com lenalidomida, após a qual rituximabe (375mg/m2) foi administrado semanalmente nas semanas 2-5, depois 13-16. Doze pacientes foram avaliados para uma taxa de resposta geral e maior de 67% e 33%, e um tempo médio de progressão de 15,6 meses. Foram observadas diminuições agudas no hematócrito durante as primeiras 2 semanas de tratamento com lenalidomida em 13/16 (81%) doentes com uma diminuição mediana do hematócrito de 4,4% (1,7-7,2%). Apesar da redução das doses iniciais para 5mg diários, a anemia continuou a ser problemática sem evidência de hemólise ou mielossupressão mais geral. Portanto, o mecanismo para anemia pronunciada em pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom recebendo lenalidomida ainda precisa ser determinado e o uso desse agente entre pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom permanece sob investigação.