Relação entre carga de mutação tumoral e carga prevista de neoantígenos em pacientes com melanoma avançado ou câncer de bexiga tratados com nivolumab ou nivolumab mais ipilimumab (CA209-260)

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos devem ter assinado e datado um consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito.
2. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumores e outros requisitos do estudo.

3. Doença localmente avançada ou metastática confirmada patologicamente de acordo com o padrão de atendimento da instituição de tratamento dos seguintes tipos de tumor

   Indivíduos com melanoma metastático ou localmente avançado/irressecável confirmado histologicamente que atendam a todos os critérios a seguir:

   eu. Os indivíduos receberam qualquer número de linhas anteriores de terapia ou podem ser virgens de tratamento ii. Se o sujeito foi tratado com uma linha de terapia anterior, ele deve ter tido progressão da doença ou ser refratário ao tratamento

   OU

   b. Indivíduos com carcinoma urotelial localmente avançado/irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (incluindo histologias mistas de carcinoma urotelial com elementos de outros subtipos) da pelve renal, ureter, bexiga ou uretra (referido amplamente neste protocolo como "câncer de bexiga") que atendam aos seguintes critérios: i. Os indivíduos devem ter progressão da doença ou doença refratária após sua linha de terapia anterior. Os indivíduos devem ter tido pelo menos 1 regime de quimioterapia à base de platina para o tratamento de doença irressecável metastática ou localmente avançada. Os indivíduos podem ter recebido qualquer número de linhas anteriores de terapia OU

   ii. Indivíduos com recorrência da doença dentro de 1 ano de uma terapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina para câncer de bexiga.

   OU

   iii. O sujeito recusa ativamente a quimioterapia para o tratamento da doença metastática ou localmente avançada considerada como tratamento padrão para esta fase da doença (ou seja, um paciente que recaiu > 1 ano após o tratamento com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante), apesar de ter sido informado pelo investigador sobre o tratamento opções. A recusa do sujeito deve ser documentada.

4. Os indivíduos devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada ou ressonância magnética de acordo com os critérios RECIST 1.1. A avaliação radiográfica do tumor deve ser realizada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Idade ≥ 18 anos.
7. Os indivíduos devem consentir para permitir a aquisição da amostra do tumor antes de iniciar o tratamento no estudo (na maioria dos casos, os pacientes precisarão de uma biópsia do tumor). Este local de biópsia pode ser o único local de doença mensurável se o local for > 2 cm. O local da biópsia deve, na opinião do investigador, provavelmente produzir uma amostra de tumor aceitável para biópsias centrais, conforme descrito no Apêndice 4. Também é aceitável se a amostra do tumor for obtida por biópsia de excisão ou durante a cirurgia (ou seja, se o procedimento foi previamente planejado ), desde que a amostra de tumor possa ser processada conforme descrito no Apêndice 4. No caso de um paciente ter uma amostra de tumor adquirida antes de consentir no estudo e esta amostra de tumor for aceitável para processamento conforme descrito no Apêndice 4 (ou seja, amostra congelada armazenada) e a amostra do tumor foi adquirida dentro de 60 dias após o início do tratamento, isso é aceitável e uma nova biópsia não será necessária.
8. Vontade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e proibições conforme especificado neste protocolo.
9. Sobrevida esperada de pelo menos 4 meses.

10. No dia 1 do estudo, os pacientes devem ter concluído a quimioterapia, terapia direcionada, terapia experimental, outra imunoterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte (requerendo anestesia geral) pelo menos 28 dias antes da administração da primeira dose de nivolumabe. Os pacientes submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos e biópsias que não requerem anestesia geral podem começar a receber a terapia do estudo se estiverem suficientemente recuperados, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento. Os pacientes podem ter recebido radioterapia focal anterior para paliação de um local isolado da doença, que deve ser concluído pelo menos 14 dias antes do dia 1 do estudo.

    A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

    1. A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
    2. O tratamento com radiação é administrado 12 semanas ou mais após a primeira dose do medicamento do estudo.
11. Todos os requisitos laboratoriais basais serão avaliados e devem ser obtidos dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

Glóbulos brancos (WBCs) ≥ 2000/μL

Neutrófilos ≥ 1000/μL

Plaquetas ≥ 100 x 103/μL

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (ou taxa de filtração glomerular ≥ 40mL/min)

Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total ≤ 3,0mg/dL)

AST e ALT ≤ 3 x LSN

Albumina ≥ 3,0 g/dL

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios:

   1. Deve ter pelo menos 28 dias desde a craniotomia e ressecção, radiocirurgia estereotáxica ou radioterapia cerebral total.
   2. Não deve haver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo.
   3. Não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de equivalentes de prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do medicamento do estudo.
2. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
3. Outra malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para câncer em estágio inicial localizado ou confinado a órgão que foi definitivamente tratado com intenção curativa ou não requer tratamento, não requer tratamento contínuo, não apresenta evidência de doença ativa e tem um risco insignificante de recorrência e, portanto, é improvável que interfira nos desfechos do estudo.
4. Indivíduos com doença autoimune ativa, sintomas ou condições. Indivíduos com vitiligo, diabetes tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, evidência laboratorial assintomática de doença autoimune (por exemplo: +ANA, +RF, anticorpos antitireoglobulina) ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho têm permissão para se inscrever.
5. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Indivíduos que receberam terapia anterior com qualquer coestimulação de células T ou vias de checkpoint, como anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137; ou outros medicamentos direcionados especificamente para as células T são proibidos. A terapia prévia com BCG é permitida. A IL-2 anterior é permitida.
7. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para grau 1 (CTCAE versão 4) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo. Indivíduos com toxicidades atribuídas à terapia anticâncer anterior e que não se espera que resolvam e resultem em sequelas duradouras, como neuropatia após terapia à base de platina, podem se inscrever.
8. Teste positivo para o vírus da hepatite B (HBV) usando o teste do antígeno de superfície do HBV (HBV sAg) ou teste positivo para o vírus da hepatite C (HCV) usando o ácido ribonucléico (RNA) do HCV ou teste de anticorpos do HCV indicando infecção aguda ou crônica.
9. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
10. História de alergia ao componente do medicamento em estudo ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
11. Mulheres que estão amamentando ou grávidas, conforme evidenciado por teste de gravidez sérico positivo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) feito dentro de 14 dias após a primeira dose e teste de urina dentro de 72 horas após a primeira dose.

12. Mulheres com potencial para engravidar *(WOCBP) que não usam um meio de contracepção clinicamente aceitável durante o tratamento do estudo e por pelo menos 23 semanas após a última dose do tratamento do estudo (5 meias-vidas do medicamento do estudo mais 30 dias de duração do ciclo ovulatório).

    *WOCBP são definidos como aqueles que tiveram menarca e que não foram submetidos à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como: Amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL

13. Indivíduos do sexo masculino que não estão dispostos a usar contracepção durante o tratamento e por pelo menos 31 semanas após a última dose do tratamento do estudo (5 meias-vidas da droga do estudo mais 90 dias de duração da renovação do esperma).
14. Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).