Pasireotide para o tratamento da angiodisplasia gastrointestinal na falha do tratamento endoscópico (ANGIOPAS)

As angiodisplasias são comunicações anormais entre capilares dilatados e veias. Sua presença no trato digestivo provavelmente se deve à obstrução venosa associada às contrações da musculatura lisa. Essas malformações vasculares não são uma causa particularmente significativa de sangramento em pacientes idosos. As angiodisplasias são responsáveis ​​por cerca de 1% das hemorragias digestivas altas e até 6% das hemorragias digestivas baixas. No entanto, em caso de sangramento gastrointestinal obscuro, a presença de angiodisplasia foi encontrada em 23% dos casos através de uma exploração do intestino delgado enteroscopia por vídeo-cápsula ou balão duplo. Algumas condições favorecem o desenvolvimento de angiodisplasias como a insuficiência renal com prevalência de 13% em caso de sangramento ou cirrose. A responsabilidade da estenose aórtica é debatida e pode ser uma associação casual. Por outro lado, são sangramentos mais sintomáticos em caso de distúrbios hemorrágicos, em particular a doença de von Willebrand.

O tratamento de primeira linha baseia-se na destruição das lesões endoscópicas por laser ou eletrocoagulação por plasma de argônio. No entanto, essas lesões podem ser inacessíveis ao tratamento endoscópico, quando são muito numerosas ou em pacientes com comorbidades graves, desaconselhando tratamentos endoscópicos invasivos. As transfusões iterativas continuam sendo o único tratamento possível para uma proporção significativa de pacientes, o que induz hospitalizações frequentes, complicações relacionadas às transfusões e um custo significativo.

Tratamentos hormonais foram tentados sem sucesso para prevenir o ressangramento. Anti-angiogênicos como a talidomida foram testados em estudos de fase II em um pequeno número de pacientes.

A somatostatina é um peptídeo cíclico secretado pelas células D da mucosa gástrica e intestinal, pelas células das ilhotas de Langerrhans. Existem cinco receptores de somatostatina conhecidos que, quando ativados pelo ligante, causaram uma inibição da secreção ácida gástrica, pancreática e biliar. Os análogos da somatostatina têm diferentes efeitos vasculares documentados como diminuição da expressão do VEGF ou diminuição do fluxo esplâncnico.

Assim, os análogos da somatostatina podem atuar na prevenção do ressangramento secundário à angiodisplasia por vários mecanismos: inibição da angiogênese, redução do fluxo sanguíneo esplâncnico, aumento da resistência vascular e aumento da agregação plaquetária.

Vários estudos de coorte sugerem que o tratamento com análogos da somatostatina, octreotida, pode reduzir a necessidade de transfusão em pacientes com sangramento recorrente devido à angiodisplasia. Uma meta-análise desses estudos, que incluiu 62 pacientes no total, encontrou um risco relativo de ressangramento de 0,76 (95% CI: 0,64 a 0,85) e uma diminuição de 2,2 transfusões (95%: -3,9 a -0,5) entre o período antes do tratamento e do período de tratamento com octreotida.

Até o momento, não há nenhum estudo randomizado de fase III que sugira a eficácia dos análogos da somatostatina na prevenção do ressangramento devido à angiodisplasia.

Pasireotide é um novo análogo da somatostatina que tem uma maior afinidade de Octreotide para receptores semelhantes 1, 3 e 5. Um estudo preliminar mostrou que a pasireotida pode ser eficaz no tratamento sintomático de tumores endócrinos além da terapia com octreotida. Esta eficácia superior do pasireotido em comparação com o Octreotido justifica a avaliação do pasireotido na prevenção de ressangramento devido à angiodisplasia. Os efeitos colaterais descritos com o pasireotido LP são a possibilidade de hiperglicemia pós-prandial transitória dependente da dose. Episódios de distúrbios intestinais foram relatados (diarréia, náusea, vômito), mas geralmente não requerem tratamento medicamentoso e desaparecem espontaneamente durante o tratamento.

Todos esses dados sugerem um estudo randomizado contra placebo para estabelecer a eficácia do tratamento com pasireotida LP na prevenção de ressangramento devido à angiodisplasia. Um estudo de viabilidade randomizado de fase II será conduzido para verificar a hipótese dos investigadores e seguido, se necessário, por um estudo de fase III.

Os análogos da somatostatina têm ação vascular demonstrada em outras patologias (hemorragia gastrointestinal em pacientes com hipertensão portal). Estudos de coorte sugerem eficácia na redução da necessidade de transfusão em pacientes com angiodisplasia gastrointestinal. Em caso de falha do tratamento endoscópico, não há tratamento atualmente licenciado para a prevenção de ressangramento nesses pacientes.

O objetivo dos investigadores é avaliar a redução no número de glóbulos vermelhos transfundidos para M6 em pacientes tratados com pasireotida LP ou placebo.