Estudo da eficácia do topiramato em pacientes com síndrome de Prader Willi durante 8 semanas (TOPRADER)

Embasamento científico e justificativa do estudo:

Pacientes com uma doença rara geralmente são difíceis de tratar quando se considera o tratamento psicotrópico para manifestações comportamentais ou psiquiátricas. Há uma importante falta de dados claros ou diretrizes de tratamento para o tratamento de distúrbios comportamentais em pacientes com deficiência intelectual. A síndrome de Prader Willi (PWS) é um exemplo paradigmático de tal doença. É uma doença rara com prevalência estimada de 1:25.000 ao nascimento. SPW é uma doença genética localizada no cromossomo 15 (15 q11-q13). O imprinting silencia os genes normais em 15 q11-Q13, tornando-os não funcionais, com os genes paternos não imprintados sendo deletados. O efeito de imprinting nessa região explica por que aproximadamente 60 a 70% dos pacientes com SPW apresentam uma deleção paterna de 15q11-q13 (2). Um adicional de 25 a 35% dos pacientes tem duas cópias do cromossomo 15 materno (dissomia uniparental). Raramente, a SPW pode estar associada a translocação, mutação ou outras anomalias. A Síndrome de Angelman, que tem sido associada principalmente a transtornos do espectro do autismo, envolve a mesma região genética e é comumente associada a mutações do alelo materno do gene UB3a ou deleções raras. .

Os pacientes com PWS apresentam um estado hipotônico neonatal com déficit de sucção e recusa alimentar que progride para hiperfagia e obsessão por alimentos na infância ou adolescência. Além disso, os pacientes apresentam características faciais distintas, como testa estreita, olhos amendoados e boca triangular, além de baixa estatura, relacionada à deficiência de hormônio do crescimento e mãos e pés pequenos. A puberdade costuma ser atrasada ou incompleta, e a maioria dos indivíduos afetados não consegue ter filhos. Esse distúrbio alimentar é mais semelhante a um distúrbio de dependência alimentar do que a um distúrbio alimentar tradicional. A SPW leva à obesidade grave, que é um problema importante associado à qualidade de vida e ao prognóstico médico.

Os sintomas psiquiátricos e cognitivos em pacientes com SPW são graves e têm um impacto importante na vida social e interpessoal. Os pacientes com SPW geralmente apresentam deficiência intelectual (DI) leve a moderada, com dificuldades de aprendizado e baixo desempenho acadêmico. Eles têm dificuldades particulares em matemática, cálculo e abstração, que podem estar relacionadas a deficiências neurovisuais subdiagnosticadas. Existe uma grande heterogeneidade individual de comprometimentos de linguagem, principalmente nas habilidades morfossintáticas. As deficiências comportamentais incluem predominantemente explosões de temperamento, impulsividade, responsabilidade emocional e comportamento agressivo, bem como comportamento de automutilação, como cutucar compulsivamente a pele e a mucosa (cutucar retal), o que pode levar a ferimentos graves e infecções graves. Os pacientes com dissomia como grupo apresentam sintomas gerais mais graves do que os pacientes com deleção.

Em relação à relação entre PWS e transtornos do espectro da esquizofrenia (SSDs), 5 estudos utilizaram ferramentas psicométricas padronizadas para avaliar diagnósticos psiquiátricos. Os SSDs estão principalmente, mas não exclusivamente, associados à dissomia, e o diagnóstico clínico pode ser complicado. Considerando que a dissomia representa apenas 20%, no máximo, dos pacientes, os SSDs afetam menos de 20% dos pacientes com SPW, provavelmente cerca de 17% ou 15%. Existem poucos estudos no campo do tratamento comportamental na SPW que sugerem que a risperidona para sintomas psicóticos associados à dissomia e a N-acetilcisteína para cutucar a pele podem ser eficientes. Além disso, e apesar de muitas limitações do estudo, os pesquisadores identificaram efeitos promissores do tratamento com topiramato para automutilação e comportamentos impulsivos/agressivos. Até o momento, há apenas um estudo (ensaio aberto) para topiramato na SPW.

Nosso objetivo é avaliar a eficácia e a tolerância do topiramato em distúrbios comportamentais em pacientes com SPW.

Objetivo principal :

Avaliar a eficácia e a tolerância do topiramato a 200 mg/dia na hiperfagia (H), autolesão (SI) e comportamento de irritabilidade-impulsividade em pacientes com síndrome de Prader Willi durante um acompanhamento de 8 semanas.

Objetivo secundário Avaliar a tolerância e os efeitos colaterais do topiramato 200mg/dia nesta população específica.

Metodologia:

Os investigadores conduzirão um estudo randomizado multicêntrico duplo-cego controlado por placebo com pacientes ambulatoriais em Paris e Toulouse e pacientes internados em Hendaye. O período de inclusão é de 3 anos para obter um número total de participantes de 125 distribuídos aleatoriamente em dois grupos (medicamento vs placebo).

O Comitê de Ética Local aprovou esta pesquisa. Os pacientes e/ou seus pais/responsáveis ​​dão consentimento informado.

A principal medida de resultado será a impressão clínica global; o limite será obter pelo menos 1 na pontuação de melhoria CGI no ponto final após 8 semanas de acompanhamento.

Resultado secundário (escalas psicométricas e medidas biológicas):

• Peso, Comportamento de Automutilação, C-SHARP e A-SHARP (escala de ideação suicida, de acordo com a idade), CONNERS Impulsividade, Dickens (Hiperfagia)
• Avaliação de efeitos colaterais; PANNS (para alucinações), ansiedade de Eysenck
• E avaliação biológica incluindo lipídios, enzimas hepáticas, insulina, bicarbonato sérico, leptina, amoniemia, grelina e HbA1c.

Instrumentos e avaliações. Escalas psicométricas: A impulsividade e o comportamento agressivo serão avaliados com subpontuação de irritabilidade do Aberrant Behavior Checklist The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) para adolescentes até 16 anos e The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reativo/Proativo (A-SHARP) para adultos. O questionário de Dickens, especialmente orientado para pacientes SPW, será utilizado para o comportamento alimentar. O comportamento autolesivo será avaliado com a Escala de Comportamento Auto-Agressivo (ECAA Yale-Paris), especialmente na sub-escala referente à gravidade, duração e frequência desse comportamento. A impressão clínica global será usada na linha de base, 2, 4, 6 e 8 semanas (endpoint).

Escala para Avaliação de Sintomas Positivos, SAPS e Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, BPRS, Escala de Ansiedade de Hamilton, Algoritmo de Classificação de Suicídio HAS e Columbia (C-CASA).

Avaliação somática: Amostra de sangue com elementos de rotina associados a hemograma completo, creatinina, amoniemia, bicarbonato sérico, ASAT/ALAT/γGT, glicemia perfil lipídico e insulina, grelina, leptina, TG e HbA1c. Peso e tamanho para calcular o Índice de Massa Corporal. Nível sanguíneo centralizado da concentração do fármaco na linha de base (sem tratamento), semana 4 e semana 8.

Projeto e linha do tempo:

A seleção será feita com base em critérios de inclusão/exclusão, incluindo amostra de sangue. A inclusão e a randomização estão na linha de base e todas as avaliações serão feitas.

As visitas são agendadas nas semanas 2, 4, 6 e 8 (ponto final e final da participação do paciente). Todas as escalas são usadas para todas as visitas e amostras biológicas são feitas na seleção, inclusão, semana 4 e semana 8.