Resultado do Tratamento no Transtorno Depressivo Maior

População de estudo e programa de estudo:

Os pacientes serão recrutados por meio de um novo site de referência central exclusivo para "pacotes de depressão" nos Serviços de Saúde Mental na Região da Capital da Dinamarca. 100 pacientes com TDM, de 18 a 65 anos de idade, com episódio único ou recorrente moderado a grave de TDM (pontuação Hamilton 17 item (HAMD-17) > 17) serão recrutados por meio deste portal. Todos os diagnósticos serão confirmados por um especialista em psiquiatria.

Antes do início do tratamento antidepressivo farmacológico com escitalopram, os pacientes receberão os seguintes exames basais: 1) imagem 5-HT4R com 11C-SB207145 PET-scan, 2) exames de EEG, 3) ressonância magnética estrutural, 4) ressonância magnética funcional, 5) testes neuropsicológicos , 6) marcadores periféricos de respostas celulares imunoativas, estresse oxidativo, níveis de cortisol, RNA, genótipos e fatores epigenéticos serão medidos na urina, saliva e sangue periférico no início e durante o período do estudo. Medidas repetidas ao longo do período do estudo incluem: 7) psicometria usando questionários autorreferidos cobrindo traço e estado, incluindo sofrimento mental relacionado à depressão e outras psicopatologias, 8) exames neuropsicológicos, bem como 9) acompanhamento clínico com avaliações baseadas em entrevistas de Estado mental.

Os pacientes serão tratados com escitalopram em doses flexíveis de 10-20 mg/dia ajustadas dependendo dos efeitos e efeitos colaterais, e participarão de sessões de acompanhamento clínico nas semanas 1, 2, 4 e 8. Pacientes sem resposta ao escitalopram após 4 semanas serão transferidos para um tratamento farmacológico secundário (duloxetina). Uma visita final para determinar o resultado clínico de longo prazo será realizada na semana 12. A adesão, os efeitos colaterais do tratamento antidepressivo e os sintomas depressivos serão monitorados em cada sessão de acompanhamento.

A subescala de 6 itens de Hamilton (HAMD-6) mostrou recentemente ser mais sensível à resposta antidepressiva (Østergaard et al) e será usada para identificar a resposta ao tratamento em pacientes. Pacientes com redução > 50% em HAMD-6 após 4 semanas serão definidos como respondedores precoces, e aqueles com < 5 pontos adicionais na escala HAMD-6 após 8 semanas serão considerados em remissão. Pacientes com resposta > 25% na semana 4 e redução < 50% em HAMD-6 após a intervenção completa serão considerados não respondedores. O programa de avaliação incluindo imagem cerebral com PET 11C-SB207145 será conduzido antes do início da intervenção medicamentosa e, dependendo do resultado do tratamento, novamente após 8 semanas de tratamento antidepressivo em 20 pacientes em remissão (remitentes) e 20 pacientes que não responderam (não respondem) respondentes).

ATUALIZAÇÃO: A partir de 3 de abril de 2017, o grupo reexaminado foi expandido para incluir vários padrões de resposta a fim de capturar dados de reexame de pacientes em um espectro de resposta ao tratamento ruim a excelente, uma vez que dos primeiros 17 pacientes incluídos, apenas 1 paciente cumpriu o critério de não resposta definido acima. Consequentemente, o parâmetro de resultado clínico no contexto será mudanças no HAM-D6 desde o início na semana 8.

Controles saudáveis:

A partir de estudos anteriores conduzidos na Unidade de Pesquisa Neurobiológica, há acesso a dados de imagens cerebrais e imagens cerebrais PET-SB207145 de linha de base entre controles saudáveis, bem como um biobanco associado com amostras de sangue armazenadas. Durante o estudo, controles saudáveis ​​adicionais serão incluídos e receberão exames de linha de base e testes neuropsicológicos repetidos após 12 semanas.

Hipóteses:

1. A ligação de 5-HT4R (conforme visualizado por 11C-SB207145 PET) antes do tratamento preverá o resultado do tratamento antidepressivo (remissão versus não resposta) em pacientes deprimidos; maior ligação na linha de base é a hipótese de estar associada a um melhor resultado do tratamento. Da mesma forma, espera-se que a ligação secundária de 5-HT4R (conforme visualizado por 11C-SB207145 PET) antes do tratamento esteja associada à magnitude da alteração desde a linha de base no escore de Hamilton (HAMD-6) em 8 semanas.
2. Os remitentes exibirão uma redução maior na ligação de 5-HT4R (conforme visualizado por 11C-SB207145 PET) após o tratamento antidepressivo em relação aos não respondedores.
3. Os pacientes com MDD terão uma ligação 5-HT4R mais alta (conforme visualizado por 11C-SB207145 PET) em relação aos controles saudáveis.
4. Alta reatividade da amígdala em um paradigma de fMRI de "faces emocionais" antes do tratamento prediz remissão em resposta ao tratamento antidepressivo.
5. Espera-se que a resposta da amígdala à exposição a faces emocionais negativas (medo e raiva) e à ligação cerebral de 5-HT4R esteja associada, tanto em comparação transversal antes do tratamento quanto em relação a alterações longitudinais (alterações desde a linha de base).
6. No estado de repouso fMRI (rsfMRI), esperamos que as alterações da linha de base em uma rede funcional centrada em torno do córtex pré-frontal dorsomedial e outras redes centradas em torno do córtex cingulado anterior e do córtex cingulado posterior (rede de modo padrão), respectivamente, prevejam o resultado do tratamento.
7. Baixa atividade em uma rede cerebral envolvida no processamento de recompensa (conforme avaliado por fMRI) irá prever a resposta ao tratamento antidepressivo (ou seja, associação positiva entre baixa atividade e remitente em relação ao grupo não respondedor) tanto na comparação transversal antes do tratamento quanto no que diz respeito às mudanças longitudinais (alterações desde a linha de base).
8. Esperamos redução da atividade gama evocada medida com EEG e "potenciais relacionados a eventos" (ERP) em pacientes com MDD em comparação com controles.
9. Usando EEG/ERP, esperamos uma redução da corda alfa e teta e maior atividade da banda teta entre os remetentes medidos na linha de base.
10. Níveis mais altos de inflamação sistêmica predizem uma função cognitiva ruim na linha de base e um resultado ruim do tratamento antidepressivo.
11. Uma resposta de despertar de cortisol atenuada (CAR) na linha de base irá prever um resultado positivo do tratamento antidepressivo.
12. A dinâmica restaurada do eixo HPA (CAR aumentado em comparação com a linha de base) na semana 8 será associada a um resultado positivo do tratamento.
13. Haverá uma associação significativa entre redes funcionais encontradas por EEG e fMRI, tanto na linha de base quanto em contraste entre remetentes e não respondedores após 8 semanas.
14. O volume do hipocampo irá prever o resultado do tratamento.
15. Pacientes com baixa ligação de 5-HT4R (conforme visualizado por 11C-SB207145 PET) na linha de base antes do tratamento terão uma libido mais baixa em relação a pacientes com alta ligação.
16. Os pacientes que respondem ao tratamento antidepressivo com as mudanças mais pronunciadas na ligação do 5-HT4R (conforme visualizado por 11C-SB207145) experimentarão um maior grau de efeitos colaterais sexuais; ou seja, a magnitude das alterações na ligação do 5-HT4R desde a linha de base será positivamente associada ao grau de efeitos colaterais sexuais.
17. O abuso na infância (definido por uma medida composta de questionários de estresse no início da vida) e a depressão ansiosa (definida como pontuação do fator de ansiedade/somatização em HAMD-17 > 7) predizem resultados ruins do tratamento com antidepressivos.
18. Esperamos que os marcadores urinários de danos de DNA/RNA gerados oxidativamente aumentem mais em respondedores do que em não respondedores.
19. Com uma abordagem exploratória será possível identificar um conjunto de preditores do resultado do tratamento antidepressivo. Esta análise exploratória inclui genética, epigenética, características neurobiológicas periféricas e centrais, resultados de testes de neuropsicologia, psicometria, incluindo sofrimento mental auto-relatado, tanto transversal na linha de base quanto como medidas longitudinais.

Aspectos Éticos:

O protocolo do estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinque II e a aprovação de todas as autoridades relevantes será obtida antes do início. Todos os voluntários humanos receberão informações orais e escritas sobre o estudo em questão e fornecerão consentimento informado por escrito antes da inscrição. O estudo é monitorado por uma unidade de Boas Práticas Clínicas para os domínios relevantes.