Sapanisertib no tratamento de pacientes com câncer de bexiga localmente avançado ou metastático com mutações TSC1 e/ou TSC2

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• Deve ter um carcinoma de células transicionais confirmado histologicamente (CCT, também conhecido como carcinoma urotelial), localmente avançado ou metastático
• O paciente deve ter tumores TCCs que abrigam uma mutação TSC1 ou TSC2 identificada por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• A menos que a pré-triagem tenha sido realizada no Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), os pacientes devem ter tecido tumoral TCC disponível para apresentação em uma forma de pelo menos 10 lâminas não coradas ou bloco fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (bloco FFPE altamente recomendado e preferido) juntamente com uma zaragatoa bucal; se o número de lâminas for menor que 10, uma biópsia deve ser considerada; se uma biópsia for considerada insegura, o caso pode ser discutido com o investigador principal do estudo (PI) e a aprovação deve ser dada para elegibilidade

• O paciente deve ter desenvolvido progressão da doença durante ou após o tratamento com pelo menos um regime contendo platina (por exemplo, gencitabina/cisplatina [GC], metotrexato-vinblastina-doxorrubicina-cisplatina [MVAC], carboplatina, gencitabina [CarboGem]) para inoperável localmente avançado ou carcinoma urotelial metastático ou recorrência da doença, ou deve ser inadequado ou inelegível para quimioterapia à base de cisplatina; não há restrição quanto ao número de linhas anteriores de agentes quimioterápicos recebidos

  • Os pacientes que progrediram dentro de 12 meses de tratamento com um regime neoadjuvante ou adjuvante contendo platina são considerados pacientes de segunda linha; portanto, esses pacientes também podem ser elegíveis

  • Os pacientes inaptos ou inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina, conforme definido por qualquer um dos seguintes critérios, são elegíveis para este estudo:

    • Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2
    • Depuração de creatinina < 60 mL/min
    • Uma perda auditiva (medida por audiometria) de 25 dB em duas frequências contíguas
    • Grau >= 2 neuropatia periférica
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Glicemia sérica em jejum = < 130 mg/dL
• Medição de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0%
• Triglicerídeos em jejum = < 300 mg/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN) e =< 5 LSN se houver metástases hepáticas presente
• Creatinina =< 1,5 x limites institucionais normais superiores (UNL) OU depuração de creatinina >= 40 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas)
• Pacientes com diabetes controlado são permitidos no estudo; diabetes controlado é definido como açúcar no sangue em jejum (FBS) = 130 mg/dL ou menos, e os pacientes cujo FBS pode ser levado a essa faixa com terapia médica são elegíveis para inclusão no estudo

• Os efeitos de MLN0128 (TAK-228) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; estudos de fertilidade e desenvolvimento com MLN0128 (TAK-228) não foram conduzidos; com base no risco potencial de outros inibidores de mTOR (ou seja, rapamicina e outros rapalogs) no feto em desenvolvimento, mulheres em idade fértil devem evitar engravidar enquanto estiverem tomando qualquer inibidor de mTOR, incluindo MLN0128 (TAK-228)

  • Pacientes do sexo feminino devem:

    • Estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
    • Ser cirurgicamente estéril, OU
    • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, folheto do produto dos Estados Unidos [USPI], resumo das características do produto [SmPC], etc.;]) após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando esta estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente; NOTA: abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem:

    • Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
    • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (NOTA: abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação para a parceira], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis; preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)
    • E concorda em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, imunoterapia ou terapia experimental, dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C), ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior até o grau 1 ou basal; pacientes com eventos adversos (EAs) estáveis ​​e controlados de grau 2, como neuropatia periférica, hipotireoidismo, hipertensão, insuficiência adrenal ou alopecia, são permitidos após discussão com o PI

• Pacientes com sistema nervoso central sintomático conhecido e não tratado (incluindo cérebro, medula espinhal); pacientes com histórico de metástase cerebral/sistema nervoso central (SNC) são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

  • Metástases cerebrais/SNC que foram tratadas
  • Nenhuma evidência de progressão da doença por >= 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
  • Sem hemorragia após o tratamento
  • Fora do tratamento com dexametasona por 4 semanas antes da administração da primeira dose de TAK-228
  • Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN0128 (TAK-228)
• Indivíduos que estão tomando corticosteroides sistêmicos (intravenosos (IV) ou esteroides orais, excluindo corticosteroides inalatórios, tópicos ou oftálmicos) ou medicamentos antiepilépticos para metástase cerebral tratada
• Indivíduos tomando inibidores fortes e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C9 dentro de 1 semana antes da primeira dose de MLN0128 (TAK-228); se um indivíduo requer tratamento com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP2C9, tratamento alternativo deve ser considerado; se nenhuma alternativa estiver disponível, um desses medicamentos pode ser permitido após discutir com o investigador principal do estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (excluindo fibrilação/flutter atrial de frequência controlada) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas e lactantes são excluídas deste estudo porque estudos de fertilidade e desenvolvimento com MLN0128 (TAK-228) não foram conduzidos e há um risco potencial de eventos adversos, incluindo teratogenicidade e risco de aborto; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MLN0128 (TAK-228); no entanto, pacientes com HIV tratados com regimes que apresentam baixa inibição do CYP450 podem ser permitidos, desde que a saúde geral do paciente e as contagens de CD4 estejam dentro de níveis aceitáveis
• Pacientes com prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
• Pacientes com infecção ativa ou não tratada por hepatite B ou C

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa no momento da entrada no estudo, incluindo

  • Pressão alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensão pulmonar
  • Asma não controlada ou saturação de oxigênio (O2) < 90% por análise de ABG (gasometria arterial) ou oximetria de pulso em ar ambiente
  • Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de MLN0128 (TAK-228)
• A administração concomitante de qualquer inibidor da bomba de prótons (IBP) não é permitida durante o estudo; os pacientes que recebem terapia com IBP antes da inscrição devem parar de usar o IBP por 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo

• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo:

  • Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  • Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) e procedimentos de revascularização arterial
  • Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  • Embolia pulmonar
  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Colocação de marcapasso para controle do ritmo
• Indivíduos que iniciaram o tratamento com bisfosfonatos menos de 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228); o uso concomitante de bifosfonatos só é permitido se o bisfosfonato foi iniciado pelo menos 30 dias antes da primeira administração de MLN0128 (TAK-228)
• Pacientes que receberam inibidores anteriores de PI3K, AKT ou mTOR não são permitidos
• Pacientes que receberam radioterapia nas últimas 4 semanas; a exposição à radiação não pode exceder 30% da área da medula