Cabozantinibe em Combinação com Cetuximabe em Pacientes com Câncer de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço Recorrente ou Metastático

Critério de inclusão:

Os pacientes que atenderem a cada um dos seguintes critérios serão considerados "elegíveis":

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço.
• A doença deve ser considerada incurável. Incurável é definido como doença metastática ou uma recorrência local ou regional em um local previamente irradiado que é irressecável (ou o paciente recusa a ressecção).
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >10 mm com tomografia computadorizada, como >20 mm por radiografia de tórax ou >10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Os pacientes podem ter recebido pembrolizumabe, platina, cetuximabe ou outras quimioterapias no cenário metastático, mas não precisam ter recebido cetuximabe.
• Doença mensurável por RECIST v1.1 conforme determinado pelo investigador;
• O sujeito teve uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos, por exemplo, por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), cintilografia óssea conforme apropriado, dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.
• Uma TC do pescoço e uma TC do tórax serão necessárias no início do estudo para todos os pacientes.
• O sujeito tem ≥ 18 anos no dia do consentimento.
• O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v.5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.

• O sujeito tem função de órgão e medula e valores laboratoriais como segue dentro de 14 dias antes da primeira dose de cabozantinib.

  1. O ANC ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator estimulador de colônias.
  2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/mm3 (≥ 2,5 GI/L).
  3. Plaquetas ≥ 100.000/mm3;
  4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
  5. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN. Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL;
  6. Albumina ≥ 2,8 g/dl;
  7. Creatinina ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

  eu. Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina × 72); h. Feminino: Multiplique o resultado acima por 0,85; Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.

  eu. Lipase < 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite.

  j. UPCR ≤ 1. k. Fósforo, cálcio, magnésio e potássio ≥ LIN.

• O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado;
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos de contracepção de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo se oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (ou seja, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
• Nenhuma reação de hipersensibilidade de grau 3-4 ao cetuximabe.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão considerados "inelegíveis":

• Qualquer paciente que tenha recebido >70 Gy de XRT no pescoço no mesmo campo de radiação. Nenhuma radiação de cabeça e pescoço dentro de 2 meses antes do início. As áreas de tratamento devem ser cicatrizadas sem sequelas de RT que predisponham à formação de fístulas.
• História de outras malignidades ≤ 5 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratados apenas com ressecção local, carcinoma in situ do colo do útero, H&N primários síncronos ou tumores de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Outros cânceres que não afetarão o resultado do estudo podem ser incluídos com o consentimento do PI (Dr. Michel) desde que não afete o resultado do estudo (por exemplo, câncer de próstata de baixo grau apenas na vigilância).
• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de cetuximabe e inibidores de quinase de molécula pequena (os inibidores de quinase devem ser interrompidos dentro de 2 semanas da primeira dose do estudo tratamento.
• Tratamento prévio com cabozantinib.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.;
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Indivíduos com câncer de próstata atualmente recebendo agonistas de LHRH ou GnRH podem ser mantidos com esses agentes.
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo.
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.

3. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .

   • O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

a. sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; b. hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;

• Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
• Lesões cavitárias <= 4 cm são permitidas, a menos que estejam contíguas a grandes vasos. Pacientes com lesões de base pleural serão monitorados de perto quanto a sinais de pneumotórax por XR ou TC de tórax se houver relato de falta de ar aguda ou outros sinais/sintomas de hipóxia forem aparentes.
• O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais.
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento do início do tratamento do estudo.
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  1. A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida.
  2. Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose são permitidas.
  3. A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor .

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  1. sangramento GI clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  2. hemoptise de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s).
• O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo quaisquer vasos sanguíneos principais.
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo: i. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem; ii. Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo; iii. Qualquer história de síndrome do QT longo congênito; 4. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do estudo

  • tratamento: angina de peito instável;
  • arritmias cardíacas clinicamente significativas;
  • acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório (AIT) ou outro evento isquêmico);
  • infarto do miocárdio;
  • evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso (por exemplo, filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo).

• Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização

  • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da randomização ii.

ii. Sem fístula pré-existente da cabeça e pescoço. Sem osteonecrose pré-existente da mandíbula.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo;
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms em 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  a. Se um único ECG mostrar um QTcF com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

• Fêmeas grávidas ou lactantes;
• Incapacidade de engolir comprimidos intactos;
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo;
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João).

John's Wort).

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  2. Hipotireoidismo sintomático.
  3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).