Terapia gênica para pacientes do sexo masculino com doença de Danon (DD) usando RP-A501; AAV9.LAMP2B

Principais Critérios de Inclusão:

O estudo incluirá homens adultos e pediátricos com diagnóstico confirmado de DD. Os pacientes podem ser de qualquer raça ou etnia. Os pacientes e/ou pais responsáveis ​​pela custódia devem fornecer consentimento informado por escrito e atender a todos os critérios de inscrição detalhados posteriormente para serem elegíveis para participar.

1. Diagnóstico de DD com qualquer mutação LAMP2 confirmada.
2. Envolvimento cardíaco documentado por pelo menos um achado anormal no eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma, ressonância magnética cardíaca (RM) com contraste de gadolínio ou estudo eletrofisiológico.
3. Idade ≥15 anos para as coortes 1 e 2; 8-14 anos para as coortes 1A.
4. Sexo masculino.
5. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou III.
6. Função hematológica adequada conforme definida pela hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) e contagem de plaquetas ≥ limite inferior do normal (LLN).

7. Função hepática adequada definida por:

   1. AST e ALT ≤10,0 × LSN ou GGT ≤2,0 × LSN (elevações de transaminase em DD são amplamente consideradas como resultado de lesão muscular; daí o limite superior relativamente alto para transaminases e consideração do nível de GGT, e a presença de marcadores hepáticos adicionais de elegibilidade de bilirrubina e PT/INR).
   2. Bilirrubina sérica ≤1,2 × LSN (isto é, aumento de bilirrubina de Grau ≤1).
   3. PT/INR ≤1,2×ULN (na ausência de anticoagulação).
   4. Ausência de cirrose ou outros sinais de inflamação na ultrassonografia hepática
8. Função renal adequada definida por creatinina ≤ULN.
9. Capacidade de fornecer consentimento informado (para pacientes adultos e pais/responsáveis ​​legais de pacientes pediátricos) e consentimento (para pacientes de 15 a 17 anos).
10. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo, incluindo terapia experimental e avaliações de acompanhamento.
11. Capaz de caminhar > 150 metros sem ajuda durante o TC6.
12. O paciente recebeu a vacinação meningocócica recomendada pelos Centros de Controle de Doenças conforme apropriado para a idade e condição de saúde (a vacinação deve ser realizada pelo menos 6 semanas antes da administração IP).

Principais Critérios de Exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

1. 4. terapia com inotrópicos positivos, vasodilatadores ou diuréticos nos 30 dias anteriores à inscrição (ou seja, o paciente deve estar estável em terapia médica oral).
2. Transplante cardíaco prévio ou transplante prévio de outro órgão (pulmão, fígado, outro).
3. Cirurgia cardíaca prévia e/ou intervenção cardíaca percutânea para complicações arteriotrombóticas ou valvoplastia.
4. Presença ou necessidade de um Dispositivo de Assistência Ventricular Esquerda (LVAD).
5. Histórico de trombose intracardíaca ou eventos arteriotromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT).
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
7. História das seguintes complicações arteriotromboembólicas prévias: infarto do miocárdio ou angina instável.
8. Estenose ou regurgitação valvular significativa (maior que moderada) no ecocardiograma.
9. Requer ventilação mecânica.
10. Título de anticorpo neutralizante anti-AAV9 >1:40.
11. Inscrição simultânea em qualquer outra investigação clínica envolvendo o uso de um agente experimental para o tratamento de ICC ou cardiomiopatia.
12. Infecção ativa por hepatite B ou C (incluindo pacientes com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg), antígeno de hepatite B e (HBeAg), anticorpo central de hepatite B (HBcAb) ou vírus detectável da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) carga viral). Pacientes com VHB ou VHC previamente resolvidos adequadamente são elegíveis.
13. Condições médicas significativas, incluindo infecção documentada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus ativo ou outra hepatite, hipertensão ou diabetes mal controlada, arritmia cardíaca mal controlada ou infecção viral, bacteriana ou fúngica não controlada.
14. Qualquer condição médica ou psiquiátrica concomitante que, na opinião do investigador, torne o paciente inapto para a participação no estudo ou em risco superior ao aceitável para a participação no estudo.
15. Malignidade hematológica ou de órgão sólido ativa, não incluindo câncer de pele não melanoma ou outro carcinoma in situ. Pacientes com malignidades de órgãos sólidos previamente ressecados ou malignidades hematológicas tratadas definitivamente podem ser elegíveis se não houver evidência de malignidade ativa durante os 3 anos anteriores.
16. Qualquer contra-indicação ao uso de sirolimus que inclua hipersensibilidade ao sirolimus ou HC-60 (óleo de rícino hidrogenado polioxil 60).
17. Tuberculose ativa ou latente.