Otimizando os benefícios e reduzindo os riscos de ferro em áreas endêmicas de malária (OptiM)

O fornecimento de ferro suficiente para o desenvolvimento do cérebro em crianças que vivem em áreas endêmicas de malária, além de protegê-las contra infecções, é uma meta de saúde pública não alcançada há mais de 10 anos. O estudo histórico de 2006 sobre a malária endêmica da Ilha de Pemba trouxe a complicada relação entre ferro e malária para o cenário mundial ao relatar que a suplementação profilática universal de ferro aumenta o risco de hospitalização infantil e morte. Tratar a deficiência de ferro em crianças com malária também é um desafio sem solução. Na África subsaariana, a deficiência de ferro e a malária coexistem, causando frequentemente uma anemia multifatorial que é a principal causa de hospitalização e mortalidade em crianças <5 anos. O atual regime de tratamento padrão da Organização Mundial da Saúde de tratamento concomitante com medicamentos antimaláricos e terapia com ferro não teve sucesso, com relatos frequentes de infecção subsequente, incluindo malária, deficiência persistente de ferro e anemia não resolvida.

Uma solução para tratar efetivamente a malária e a deficiência de ferro coexistentes é escalonar as intervenções, tratando primeiro a malária e retardando o ferro. A resposta inflamatória contra a malária induz altos níveis da proteína hepcidina, que reduz a absorção intestinal de ferro e impede a liberação de ferro das células retículo-endoteliais. O ferro administrado por via oral durante ou logo após um episódio de malária não é bem absorvido ou distribuído para os glóbulos vermelhos ou para o cérebro. Além disso, o ferro não absorvido no intestino pode promover o crescimento de bactérias patogênicas, potencialmente levando a morbidade infecciosa subsequente. Um estudo piloto foi recentemente concluído em crianças de Uganda com malária e deficiência de ferro que usou isótopos estáveis ​​de ferro para testar se o ferro administrado 28 dias após (grupo tardio) ou concomitantemente com (grupo imediato) o tratamento antimalárico foi melhor incorporado nos glóbulos vermelhos (1R03HD074262) . Verificou-se que o ferro retardado foi incorporado duas vezes mais do que o ferro imediato e que o status de ferro aos 56 dias foi semelhante entre os grupos. Um achado importante foi que as crianças do grupo imediato tiveram maior incidência de infecções no período de acompanhamento de 56 dias. Nesta aplicação, a equipe propõe um ensaio clínico randomizado em larga escala com 12 meses de acompanhamento, desenvolvido para capturar diferenças de longo prazo no status de ferro, morbidade e desenvolvimento neurocomportamental em função do ferro imediato ou retardado após o tratamento para malária e ferro. deficiência. O microbioma intestinal será analisado para elucidar um mecanismo de quaisquer diferenças na incidência de infecções.

Um objetivo de longo prazo é desenvolver estratégias seguras e eficazes para controlar malária concomitante e deficiência de ferro em crianças, com redução de infecções e otimização do desenvolvimento neurocomportamental representando resultados bem-sucedidos. O objetivo deste aplicativo é conduzir um ensaio clínico randomizado controlado por placebo para determinar se a terapia com ferro iniciada com vs. 28 dias após o tratamento antimalárico em crianças de Uganda de 6 a 48 meses com malária e deficiência de ferro leva a um melhor status de ferro, menos infecções , e melhor desenvolvimento neurocomportamental após 12 meses. A hipótese central é que uma melhor incorporação de ferro e menor incidência de doenças infecciosas observadas com ferro retardado em nosso estudo R03 de curto prazo, focado na fisiologia, se traduzirá em melhor status de ferro em longo prazo, menos episódios de infecção e melhores resultados neurocomportamentais após 12 meses. A justificativa é que este estudo determinará se o tratamento antimalárico escalonado e a terapia com ferro protegem contra a morbidade imediata, ao mesmo tempo em que otimizam o desenvolvimento neurocomportamental a longo prazo. Os Objetivos Específicos são:

Objetivo 1: Estabelecer o efeito do tratamento imediato versus tardio com ferro no estado de ferro a longo prazo.

Supõe-se que o ferro retardado resultará em melhor status de ferro 6 e 12 meses após o tratamento para malária devido à melhor absorção e utilização inicial de ferro em comparação com o grupo de ferro imediato.

Objetivo 2: Determinar o efeito do tratamento tardio com ferro na incidência de doenças infecciosas.

Supõe-se que o ferro retardado melhor absorvido resultará em menos infecções nos 6 e 12 meses após o tratamento da malária devido, em parte, a um perfil de microbioma intestinal menos patogênico.

Objetivo 3: Estabelecer o efeito do tratamento tardio com ferro no desenvolvimento neurocomportamental.

Supõe-se que o ferro retardado resultará em melhores resultados neurocomportamentais (conforme avaliado por testes cognitivos e comportamentais padronizados) devido à melhor absorção e utilização de ferro.

Impacto Antecipado: A deficiência de ferro não tratada pode proteger uma criança da malária e de outras infecções, mas o consequente dano potencialmente permanente ao cérebro em desenvolvimento é uma alternativa inaceitável. O estabelecimento de métodos para garantir efetivamente a saúde do ferro no cérebro, ao mesmo tempo em que protege a criança contra infecções, promoverá a obtenção de um desenvolvimento cognitivo e comportamental completo para dezenas de milhões de crianças em todo o mundo que sofrem de malária e deficiência de ferro.