Durvalumabe Simultâneo Fase II e Radioterapia para Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Estágio III

Critério de inclusão:

1.1 Diagnóstico patologicamente (histológico ou citológico) comprovado de NSCLC com doença clinicamente inoperável (ou pacientes que recusam a ressecção) estágio IIIA ou estágio IIIB (AJCC 8ª edição);

1.1.1 A doença estágio IIIA inoperável é definida por linfonodos N2 mediastinais múltiplos e/ou volumosos na tomografia computadorizada (TC), de modo que, na opinião do investigador responsável, o paciente não era candidato à ressecção cirúrgica.

1.1.2 A doença N2 deve ter sido documentada por biópsia ou, no mínimo, por tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluorodesoxiglicose ou TC se os linfonodos tiverem mais de 2 cm de diâmetro de eixo curto.

1.1.3 A doença T4 é frequentemente considerada ressecável a critério de um cirurgião torácico. Pacientes com doença T4N0 ou T4N1 podem ser inscritos se seu caso for revisado por um cirurgião torácico e considerado irressecável ou se forem clinicamente inoperáveis ​​ou recusarem a cirurgia.

1.1.4 Pacientes em estágio IIIB têm status N3 ou T4N2. O status N3 deve ter sido documentado pela presença de um linfonodo mediastinal contralateral (ao tumor primário) ou linfonodo supraclavicular ou escaleno comprovado por biópsia ou, no mínimo, por captação de fluorodesoxiglicose em PET ou mais de 2 cm de diâmetro de eixo curto em tomografia computadorizada. Pacientes com doença que se estende até a região cervical (definida como doença que se estende acima da cartilagem cricoide) não são elegíveis.

1.2 Fase apropriada para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

1.2.1 Histórico/exame físico, incluindo documentação de altura, peso e sinais vitais, até 30 dias antes do registro;

1.2.2 tomografia computadorizada com contraste IV (tomografia computadorizada sem contraste aceitável se o contraste IV for medicamente contra-indicado) do pulmão e abdome superior através das glândulas adrenais no prazo de 60 dias antes do registro (recomendado dentro de 30 dias antes do registro);

1.2.3 RM do cérebro com contraste (ou TC com contraste se a RM for clinicamente contraindicada) até 60 dias antes do registro; nota: o uso de contraste intravenoso é necessário para a ressonância magnética ou tomografia computadorizada (a menos que contra-indicado clinicamente).

1.2.4 FDG-PET/CT de corpo inteiro até 60 dias antes do registro;

1,3 Idade ≥ 18 anos;

1.4 Expectativa de vida ≥ 12 semanas

1.5 Zubrod Performance Status de 0-1 dentro de 30 dias antes do registro;

1.6 Função respiratória adequada nos 180 dias anteriores ao registro assim definida: VEF1 > 1,2 litros; DLCO ≥ 50% do previsto;

1.7 Os pacientes com pneumonia pós-obstrutiva são elegíveis desde que não precisem mais de antibióticos intravenosos no momento do registro;

1.8 Pacientes com derrame pleural que é transudativo, citologicamente negativo e não sanguinolento, são elegíveis se o oncologista sentir que o tumor pode ser incluído em um campo razoável de radioterapia; se o líquido pleural for um volume muito pequeno para ser amostrado efetivamente por toracocentese e não mostrar atividade metabólica aumentada na imagem de TC/PET, o paciente permanecerá elegível.

1.9 Tipo permitido e quantidade de terapia anterior

1.10 Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo

1.10.1 Contagem absoluta de neutrófilos >1,5 × 10^9/L

1.10.2 Contagem de plaquetas >100 × 10^9/L

1.10.3 Hemoglobina basal ou pós-transfusão ≥9,0 g/dL

1.10.4 Bilirrubina sérica ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seu médico.

1.10.5 Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5x LSN.

1.10.6 Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL calculada >40 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real);

Homens:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Idade)) / ((mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL))

Fêmeas:

Creatinina CL = (Peso (kg) × (140 - Idade) × 0,85) / ((mL/min) 72 × creatinina sérica (mg/dL))

1.11 Teste de gravidez de soro negativo nos três dias anteriores ao registro para mulheres com potencial para engravidar.

1.12 As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

1.12.1 Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
• Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

1.12.2 Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

1.13 Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

2.1 Evidência clínica ou radiológica definitiva de doença metastática;

2.2 Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental para o tratamento do câncer em estudo.

2.3 Malignidade invasiva atual (exceto câncer de pele não melanoma, câncer localizado de bexiga e câncer de próstata). Carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero são permitidos independentemente do tempo;

2.4 Radioterapia prévia na região do câncer do estudo que resultaria na sobreposição de campos de radioterapia. Por exemplo, pacientes com tratamentos prévios de radioterapia de mama provavelmente seriam excluídos;

2.5 Tratamento sistêmico prévio com quimioterapia, terapia direcionada ou anti-PD-1, anti-PD-L1, incluindo durvalumabe, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação imune para NSCLC;

2.6 Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 7 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa;

2.7 Comorbidade ativa grave definida da seguinte forma:

2.7.1 Grande procedimento cirúrgico (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.

2.7.2 Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, Graves ' doença, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

• Pacientes com vitiligo ou alopecia
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

2.7.3 Infecção ativa incluindo tuberculose, hepatite B, hepatite C.

2.7.4 Histórico de transplante alogênico de órgãos.

2.7.5 História de doença pulmonar intersticial sintomática ou previamente estabelecida;

2.7.6 Histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal ou alergia a componentes do medicamento em estudo;

2.7.7 Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose da IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.

2.8 Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

2.9 Mulheres grávidas, lactantes ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e que não desejam/não podem usar formas de contracepção medicamente aceitáveis; esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico.

2.10 Pacientes cujos planos de tratamento com radiação provavelmente abrangem um volume de pulmão inteiro recebendo ≥ 35% do volume pulmonar. V20s de até 37% serão permitidos e vistos como um desvio menor, desde que o oncologista responsável pelo tratamento acredite que esse nível de exposição esteja dentro da tolerância do paciente.

2.11 Dose cardíaca de radiação planejada V50 >25%.