Estudo Comparativo de Biodisponibilidade Cruzada de Dose Única de Duas Formulações de Fluconazol 200 mg em Indivíduos Adultos Saudáveis ​​em Condições de Jejum

Este é um projeto de estudo de centro único, randomizado, 2 tratamentos, 2 períodos, 2 sequências, cruzado, dose única, no qual 26 indivíduos adultos saudáveis ​​receberão um dos tratamentos do estudo durante cada período do estudo.

O objetivo deste estudo é determinar a bioequivalência de duas formulações diferentes de fluconazol após administração de dose única oral em jejum. O objetivo secundário deste estudo é determinar a segurança e a tolerabilidade do produto de teste em comparação com a formulação de referência em indivíduos saudáveis.

A elegibilidade do sujeito para este estudo será determinada na visita de triagem e os sujeitos elegíveis serão admitidos na unidade de pesquisa clínica pelo menos 10 horas antes da administração do medicamento para cada período do estudo.

Um sujeito que desiste ou é retirado durante as avaliações pré-julgamento, mas antes de receber o IP, não será considerado desistente e não será incluído no banco de dados final. Os substitutos devem ser recrutados e disponíveis para substituir qualquer paciente que se retire antes da administração do primeiro medicamento. Os desistentes no estudo não serão substituídos.

A Altasciences gerará o código de randomização com um programa de computador de acordo com o desenho do estudo, o número de sujeitos e a sequência de administração do tratamento. A alocação aleatória de cada sequência de administração do tratamento a cada sujeito será feita de forma que o estudo seja equilibrado. Uma vez gerado, o código de randomização será final e não será modificado.

Para cada período de estudo, os indivíduos receberão uma dose oral única de 40 mg de olmesartana medoxomila (o teste ou a formulação de referência). Os participantes do estudo saberão que receberão diferentes formulações do mesmo medicamento, sem serem informados sobre qual produto (Teste ou Referência) está sendo administrado. A data e hora de cada dose serão registradas. Para cada sujeito, todas as atividades e avaliações pós-dose agendadas serão realizadas em relação ao tempo de administração do medicamento do estudo.

Os indivíduos irão jejuar durante a noite (sem comida ou bebida, exceto água), por um período mínimo de 10 horas antes da dosagem. O jejum continuará por pelo menos 4 horas após a administração do medicamento, após o que será servido um almoço padronizado. Um jantar e um lanche leve serão servidos em horários apropriados a partir de então, mas não antes de 9 horas após a administração.

Um total de 22 amostras de sangue serão coletadas (um tubo de 4 mL cada) em cada período de estudo para avaliações farmacocinéticas. A primeira amostra de sangue será coletada antes da administração do medicamento e as demais serão coletadas até 120 horas após a administração do medicamento.

O analito a ser dosado no presente estudo será o fluconazol. As concentrações plasmáticas de fluconazol serão medidas de acordo com um método bioanalítico validado.

Os indivíduos devem receber alta da clínica após a coleta de amostra de farmacocinética pós-dose de 24 horas e após aprovação médica. No entanto, eles podem ser orientados a permanecer no local clínico por questões de segurança, se julgado necessário pelo médico responsável. Os indivíduos retornarão à clínica para coletas de sangue 48, 72, 96 e 120 horas após a dose.

A meia-vida de eliminação terminal esperada do fluconazol é de 34 horas. Para evitar qualquer efeito residual, um wash-out de 21 dias corridos é planejado entre as administrações do medicamento.

A decisão de quais indivíduos serão incluídos na análise farmacocinética deve ser documentada pelo farmacocinético (ou delegado) e aprovada pelo patrocinador antes do início da análise da amostra pela instalação bioanalítica. Indivíduos que devem fornecer dados PK avaliáveis ​​para os produtos Teste e Referência (com base em amostras PK viáveis) serão incluídos na análise PK. Os dados de concentração dos demais sujeitos serão apresentados separadamente. Os indivíduos que não concluírem o cronograma de amostragem de um ou mais períodos de estudo podem ser incluídos na PK e análise estatística e determinação de bioequivalência apenas para os parâmetros PK que são considerados não afetados pela(s) amostra(s) ausente(s).

O parâmetro Tmax será analisado usando uma abordagem não paramétrica. O teste de período fixo, seqüência e efeitos do tratamento será baseado no teste de Wilcoxon's rank sum (Mann-Whitney U-test). Quando apropriado (ex. amostra pequena ou esparsa), a versão exata do teste também será apresentada. Todos os endpoints primários serão analisados ​​estatisticamente usando um modelo ANOVA. Os fatores fixos incluídos neste modelo serão o efeito do sujeito (aninhado na sequência), o tratamento recebido, o período em que foi administrado, bem como a sequência em que cada tratamento é recebido.

Os efeitos do tratamento, sequência e período serão avaliados ao nível de significância de 5%. Explicações para efeitos significativos serão fornecidas para parâmetros PK transformados em log.

O intervalo de confiança de 90% para o exponencial da diferença em LSmeans entre o produto de teste e referência será calculado para os parâmetros transformados em ln (razão de teste para referência de LSmeans geométricos).

A inferência estatística do fluconazol será baseada em uma abordagem de bioequivalência usando os seguintes padrões:

1. A proporção de LSmeans geométricos com intervalo de confiança correspondente de 90% calculado a partir da exponencial da diferença entre o Teste e a Referência para os parâmetros Intransformados Cmax e AUC0-T devem estar todos dentro do intervalo de bioequivalência de 80,00 a 125,00%.
2. Caso a AUC0-T seja inferior a 80% da AUC0-∞ em mais de 20% das observações, a AUC0-72 truncada será usada para avaliação de bioequivalência em vez da AUC0-T. A razão de LSmeans geométricos com intervalo de confiança de 90% correspondente calculado a partir da exponencial da diferença entre o Teste e a Referência para os parâmetros Cmax e AUC0-72 transformados por ln devem estar todos dentro do intervalo de bioequivalência de 80,00 a 125,00%.

A população de segurança incluirá todos os indivíduos que receberam pelo menos uma formulação (Teste ou Referência). As avaliações de segurança incluirão exame físico, teste de laboratório clínico e monitoramento de EA. Medições de segurança adicionais podem ser realizadas a critério do investigador por motivos relacionados à segurança do sujeito.

Duração total do estudo: até 55 dias (incluindo triagem).