Nova imunoterapia sequenciada com antiangiogênese e quimioterapia em adenocarcinoma gastroesofágico avançado (SEQUEL)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0-1 dentro de 28 dias antes do registro. OBSERVAÇÃO: Dentro de 0-3 dias antes do previsto C1D1, ECOG PS deve ser 0-1.

• O tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada (a) antes do registro ou (b) antes de C1D1, conforme descrito abaixo.

  • Antes do registro: se uma biópsia foi realizada antes do registro e nenhum tratamento anti-câncer sistêmico de intervalo foi administrado entre a coleta da biópsia e C1D1, parte desse tecido é necessária para análise correlativa e deve ser identificada durante a triagem e enviada após o registro. Nesta situação, o tecido de uma nova biópsia não é necessário.
  • Antes de C1D1: Para todos os outros indivíduos, uma nova biópsia antes de C1D1 é necessária (biópsia de pesquisa) para obter tecido.
  • NOTA: Se o tecido não puder ser obtido por nenhuma das abordagens acima (por exemplo, clinicamente contra-indicado), o sujeito não é elegível para participação no estudo.

• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlativa e presença de uma lesão maligna passível de repetição da biópsia durante o protocolo do estudo (por exemplo, tumor primário que pode ser acessado por EGD).

  --NOTA: A inscrição no protocolo de biópsia paralela, se aberta para inscrição, é necessária. Protocolo de biópsia paralela intitulado: "Exploração da biologia tumoral em pacientes com câncer metastático de esôfago e estômago (protocolo de biorrepositório para coleta prospectiva de tecidos)".

• Os resultados PD-L1 são necessários, se disponíveis. Se o teste PD-L1 não tiver sido feito, ele deve ser solicitado como padrão de atendimento antes de C1D1. O teste PD-L1 deve ser realizado por um laboratório certificado CLIA usando o anticorpo Dako 22C3.
• Adenocarcinoma do estômago ou GEJ comprovado histologicamente ou citologicamente.
• Doença irressecável metastática, recorrente ou localmente avançada.
• Doença mensurável por RECIST v1.1
• Candidato a pembrolizumabe, ramucirumabe e paclitaxel

• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro. OBSERVAÇÃO: os exames laboratoriais também devem ser obtidos 10 dias antes do tratamento com C1D1.

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.100/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,5 g/dL sem transfusão ou dependência de EPO
  • Plaquetas ≥ 100.000 / mcL
  • Creatinina OU Depuração de creatinina calculada (pode ser usado o padrão institucional para cálculo de CrCl) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU ≥ 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN OU bilirrubina total ≤ 2 x LSN se houver metástases hepáticas (pacientes com síndrome de Gilbert são permitidos)
  • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Albumina > 2,5 g/dL
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata. NOTA: A inscrição no protocolo de biópsia paralela, se aberta para inscrição, é necessária. Protocolo de biópsia paralela intitulado: "Exploração da biologia tumoral em pacientes com câncer metastático de esôfago e estômago (protocolo de biorrepositório para coleta prospectiva de tecidos)".
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. NOTA: As mulheres são consideradas em idade fértil, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem estar dispostos a abster-se de relações heterossexuais ou a usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado (mulheres)/antes de C1D1 (homens) até 120 dias após a descontinuação do tratamento. Consulte o protocolo para opções de contracepção.
• Vontade de retornar à instituição de inscrição para acompanhamento

Critério de exclusão:

• História médica anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa (relevante para ramucirumab).

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos (relevantes para ramucirumab):

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia) > 470 mseg.
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms.
  • Insuficiência cardíaca sintomática, hipocalemia descontrolada apesar da repleção, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau. OBSERVAÇÃO: Fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de arritmia, como medicamentos concomitantes, podem exigir maior monitoramento durante a terapia combinada (consulte a Seção 7).
  • O paciente apresentou qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
  • O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.
• O paciente apresentou qualquer sangramento gastrointestinal de Grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo (relevante para ramucirumab).
• Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese (relevante para ramucirumab).
• Qualquer hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥ 1/2 colher de chá) dentro de 2 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo ou com evidência radiográfica de cavitação intratumoral ou evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer (relevante para ramucirumab ).
• O paciente tem história prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração (relevantes para ramucirumab).
• O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo (relevante para ramucirumab).
• O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia eletiva ou planejada de grande porte a ser realizada durante o estudo clínico (relevante para ramucirumab).
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. NOTA: Os esteróides inalados ou injeções de esteróides para doenças articulares são permitidos.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Progressão da doença de acordo com RECIST v1.1 ou irRECIST, ou intolerância ao tratamento, durante terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. NOTA: A doença estável ou responsiva à terapia anti-PD-1/L1-L2 (sem terapia citotóxica concomitante) é permitida.
• Perda de peso ≥5% durante terapia anterior contendo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 (desde o início de tal terapia até a dose mais recente).
• Terapia prévia combinando agente anti-angiogênese com agente(s) citotóxico(s). OBSERVAÇÃO: A terapia antiangiogênica anterior com agente único (por exemplo, monoterapia com ramucirumabe) é permitida.
• Pacientes sabidamente HIV positivos.
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Reações alérgicas graves anteriores a um anticorpo monoclonal ou hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 3 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Outra malignidade ativa que requer tratamento atual e que, na opinião do investigador do centro, provavelmente interfere na avaliação da avaliação da doença. NOTA: A continuação das terapias hormonais é permitida.
• Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Doença intercorrente não controlada que, na opinião do investigador, representa um risco inaceitavelmente alto quando combinada com o tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Função pulmonar gravemente prejudicada
  • História conhecida de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose)
  • Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN (OBSERVAÇÃO: o controle glicêmico ideal deve ser alcançado antes de iniciar a terapia experimental).
  • Doença hepática subjacente significativa, como cirrose grave ou insuficiência hepática
  • Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica antes do início da terapia.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Hiper/hipotireoidismo ou hiper/hipocortismo atualmente descontrolado se, na opinião do investigador, eles representarem um risco inaceitavelmente alto quando combinados com o tratamento do estudo.
• Recebeu vacina viva ou vacina viva atenuada até 30 dias antes do registro. NOTA: A administração de vacinas mortas é permitida.
• Pancreatite anterior que era sintomática ou requeria intervenção médica ≤ 6 meses antes do registro (toxicidade conhecida de pembrolizumabe).
• Enterite prévia que foi sintomática ou exigiu intervenção médica ≤ 6 meses antes do registro (toxicidade conhecida de pembrolizumabe).
• Neurotoxicidade motora ou sensorial pré-existente de grau 3 ou superior.
• Para pacientes que receberam RT paliativa, não deve haver evidência de progressão da doença em exames clínicos ou de imagem por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento.
• Corticosteróides parenterais ou orais nas últimas duas semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Transplante prévio de órgão sólido ou alogênico.