PLATAFORMA Estudo de Medicina de Precisão para Tumores Raros

Critério de inclusão:

1. Sexo masculino ou feminino, a idade à data da assinatura do consentimento informado não é inferior a 18 anos;
2. Pacientes com tumor sólido avançado ou metastático raro confirmado por confirmação histológica;
3. pontuação ECOG é 0 ou 1; O escore ECOG precisa ser avaliado 7 dias antes do primeiro tratamento;
4. Sobrevida esperada ≥12 semanas;
5. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1), há pelo menos uma lesão mensurável por imagem, que apresenta progresso óbvio da doença antes ou depois da radioterapia;
6. Dentro do escopo das indicações de medicamentos aprovados pela CMPA, a doença progrediu após o tratamento padrão recomendado pelas diretrizes da NCCN ou CSCO (se houver tratamento padrão, o nível recomendado é IA-IIA), ou não há plano de tratamento eficaz padrão, ou não é mais adequado para o tratamento antitumoral padrão ou os pacientes recusam o plano de tratamento padrão;
7. Amostras de tecido de biópsia fresca (obtidas dentro de 12 semanas antes do primeiro uso da droga, 4 pedaços de biópsia por agulha grossa devem ser fornecidos e nenhum outro tratamento antitumoral, tratamento anti-infecção sistêmica, vacinação, et al.) e amostras de sangue periférico devem ser fornecidos para tipagem molecular;
8. Deve ter uma amostra de parafina primária ou metastática (sem radioterapia) que não sejam lesões metastáticas ósseas antes da inscrição (dentro de 2 anos, 15-20 folhas, fatias brancas de 4-6μm de espessura, das quais 5 precisam ser coladas e cozidas). Se os requisitos não forem atendidos, o investigador pode decidir inscrever sujeitos de acordo com a situação específica.
9. Se houver derrame pleural ou peritoneal, as amostras devem ser colhidas para exame citopatológico do qual devem ser fornecidas amostras de 300 ml;
10. Na condição de que o espécime da biópsia das lesões primárias tenha sido fornecido, se a lesão metastática puder ser biopsiada, sugere-se manter o espécime para teste patológico e fornecer espécime de tecido fresco (opcional); ao obter mutação EGFR, fusão ALK, fusão ROS-1, amplificação C-MET, mutação C-MET, mutação BRAF, mutação BRCA1/2, mutação C-KIT, mutação HER-2 superexpressão/amplificação de HER-2, mutação CDKN2A os pacientes serão inscritos no subestudo correspondente de terapia direcionada; se nenhuma mutação acionável mencionada acima for identificada, os pacientes serão inscritos no subestudo de imunoterapia. (Cada subestudo tem critérios separados de inclusão e exclusão, além dos gerais)
11. Após a progressão da doença do sujeito, se as condições permitirem, amostras de tecido fresco devem ser obtidas das mesmas lesões de biópsia e das lesões de metástase das amostras obtidas anteriormente;
12. Os efeitos tóxicos e colaterais causados ​​pelo tratamento anterior precisam ser restaurados para ≤ Grau 1 ou retornados ao valor basal (NCI-CTCAE versão 5.0, exceto para queda de cabelo);
13. Teste de gravidez negativo (aplicável apenas a mulheres com potencial para engravidar). Nenhum potencial para engravidar é definido como estando na pós-menopausa por mais de um ano ou tendo sido submetida a esterilização cirúrgica ou histerectomia. Todos os pacientes (homens e mulheres) concordam em usar uma forma eficaz de medidas contraceptivas e continuar seu uso durante o tratamento e dentro de 8 semanas após o término do tratamento;
14. O consentimento informado assinado e por escrito dos voluntários que se juntam ao grupo deve seguir o plano de tratamento do estudo, plano de acompanhamento e cooperar para observar os eventos adversos e eficácia.

Critério de exclusão:

1. Histórico de tratamento medicamentoso PD-1/PD-L1.
2. Histórico do tratamento medicamentoso direcionado deste estudo.
3. Alergias a ingredientes ou excipientes de medicamentos neste estudo.
4. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite por radiação de qualquer tipo.
5. Metástases do Sistema Nervoso Central (SNC) com sintomas relacionados a metástases cerebrais, que não são estáveis ​​em neurologia ou precisam aumentar a dosagem de esteroides para controlar a doença do SNC. (Observação: pacientes com metástase controlada do SNC são elegíveis para participar deste estudo. Antes de entrar no estudo, o sujeito deve ter concluído a radioterapia ou a cirurgia de metástase do tumor do SNC por mais de quatorze dias, a função neurológica deve estar em um estado estável sem novos defeitos neurológicos encontrados no exame clínico e sem novos problemas encontrados no exame de imagem do SNC. Se surgir a necessidade de os indivíduos usarem esteróides para o tratamento de metástases do SNC, a referida dose de tratamento com esteróides deve ter atingido o tratamento estável por ≥ 3 meses, pelo menos, duas semanas antes de entrar no estudo.
6. Derrame atual incontrolável da terceira cavidade, como uma grande quantidade de derrame pleural ou ascite.
7. Descumprir os critérios de inclusão do subesquema.
8. Grandes operações cirúrgicas ou cicatrização incompleta da lesão dentro de 28 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo e radioterapia torácica de > 30 Gy dentro de 6 meses.
9. Histórico de uso de outros medicamentos experimentais em 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração.
10. Histórico de recebimento de vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira administração. As vacinas contra a gripe sazonal que não contêm vírus vivos são permitidas.
11. Histórico de hipersensibilidade aos ingredientes ativos ou excipientes não ativos do medicamento em estudo, hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química semelhante ao medicamento em estudo ou hipersensibilidade a medicamentos semelhantes ao medicamento em estudo.

12. Infecção ativa atual requerendo tratamento sistêmico (antibióticos); ou qualquer um dos seguintes:

    1. HIV positivo ou história conhecida de síndrome de imunodeficiência adquirida;
    2. A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) é definida como HBsAg positivo e o número de cópias de DNA do HBV excede o limite superior do valor normal, ou HCV AB positivo;
    3. Tuberculose ativa (com história de exposição ou teste de tuberculose positivo; com manifestações clínicas e/ou de imagem);
    4. Anticorpo positivo de Treponema Pallidum.
13. Doenças sistêmicas incontroláveis ​​atuais evidenciadas (como doenças mentais, neurológicas, epilepsia ou demência graves, doenças respiratórias, cardiovasculares, hepáticas ou renais instáveis ​​ou descompensadas, hipertensão não controlada [ou seja, ainda maior ou igual à hipertensão de grau 3 CTCAE após tratamento medicamentoso]).
14. História de infarto do miocárdio, revascularização do miocárdio/derivação da artéria periférica ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses.
15. Diagnosticado com um segundo tipo de tumor maligno dentro de 5 anos antes do primeiro diagnóstico de um tumor sólido raro (excluindo carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma de bexiga in situ, carcinoma cervical in situ).
16. Histórico de recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco. O transplante sem imunossupressão (transplante de córnea, transplante de cabelo) é excluído.

17. A doença ou sintoma cardiovascular inclui qualquer um dos seguintes:

    1. História de Insuficiência Cardíaca Congestiva que requer tratamento e de ICC classe III/IV da New York Heart Association (ver Apêndice 3);
    2. Arritmia ventricular atual que requer tratamento com drogas antiarrítmicas, ou arritmia incontrolável ou instável;
    3. Distúrbio de condução grave (como bloqueio AV grau II ou III);
    4. Angina que requer tratamento;
    5. O intervalo QT (QTC) do ECG de 12 derivações é ≥ 450 ms no homem e ≥ 470 MS na mulher;
    6. História de síndrome congênita do QT longo, síndrome congênita do QT curto, torsade de pointe ou síndrome de pré-excitação;
    7. História de queda da FEVE abaixo de 50% determinada por ecocardiografia ou MUGA;
    8. História de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.

18. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão evidenciada pelos seguintes resultados laboratoriais:

    1. Valor absoluto de neutrófilos < 1,5 × 109 / L;
    2. Contagem de plaquetas < 100 × 109 / L (pacientes dependentes de transfusão devem ser excluídos deste estudo);
    3. Hemoglobina < 90g/L;
    4. ALT é > 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) Se não houver metástases hepáticas claras, ALT > 5 x LSN se houver metástases hepáticas;
    5. Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 x LSN Se não houver metástases hepáticas definitivas. AST > 5x LSN se houver metástases hepáticas;
    6. Bilirrubina total > 1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas; Bilirrubina total > 3 x LSN se houver síndrome de Gilbert definida (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas;
    7. Creatinina > 1,5 x LSN com depuração de creatinina < 50 ml/min (valor medido, ou valor calculado pela fórmula de Cockcroft Gault); Somente quando a Creatinina > 1,5 x LSN, a depuração da creatinina precisa ser verificada para confirmação;
    8. Se houver metástase óssea e o investigador concluir que a função hepática é adequada, o aumento isolado de ALP não será excluído;
    9. Função de coagulação: INR, PT, APTT> 1,5 vezes o LSN (se os pacientes que usam ou não drogas anticoagulantes podem ser inscritos é determinado pelo investigador).
    10. Os valores dos testes das enzimas miocárdicas CK e CKMB não estão na faixa normal;
    11. O valor do exame da função tireoidiana não está dentro da faixa normal ou não é ligeiramente anormal, mas não precisa de tratamento.
19. História de disfunção da deglutição, doença gastrointestinal ativa ou outras doenças que afetam significativamente a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de drogas orais. Os pacientes com história de gastrectomia subtotal. (Nota: esta norma não é aplicável aos subesquemas com o medicamento experimental como injeção).
20. Mulheres grávidas ou lactantes.
21. Doença médica ou mental grave que pode afetar a adesão ao programa e a tolerância ao tratamento.
22. Esses investigadores acreditam que os pacientes com outros riscos potenciais não são adequados para este estudo.