Estudo do Dissulfiram e Gluconato de Cobre em Pacientes com Mieloma Múltiplo Refratário ao Tratamento (Repurpose-1)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.

• Mieloma recidivante ou refratário que se encaixa ou se encaixa nos critérios de diagnóstico do IMWG1 para mieloma sintomático (embora não seja necessário que danos novos ou agravados em órgãos-alvo sejam elegíveis), conforme definido abaixo:

  • Presença de > 10% de células plasmáticas clonais da medula óssea e/ou plasmocitoma extramedular comprovado por biópsia;

  • Evidência de evento(s) definidor(es) de mieloma atribuído(s) ao mieloma do paciente:

    • Hipercalcemia: Cálcio sérico > 11,5 mg/dL; ou
    • Insuficiência Renal: Creatinina sérica > 2 mg/dL; ou
    • Anemia > 2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade ou valor de hemoglobina < 10 g/dL; ou
    • Lesões ósseas: lesões líticas, osteopenia grave, fraturas patológicas ou > 1 lesão na ressonância magnética com tamanho de pelo menos 5 mm;
  • Células plasmáticas da medula óssea > 60%
  • Proporção de cadeia leve livre no soro > 100

• Apenas coorte de expansão: os pacientes devem ter doença mensurável definida como qualquer uma das seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica > 500 mg/dL por eletroforese de proteínas;
  • 200 mg de proteína monoclonal na urina na triagem de eletroforese de 24 horas;
  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica > 100 mg/L E razão de cadeia leve livre kappa para lambda de imunoglobulina sérica anormal.
• Progrediu durante ou após um medicamento imunomodulador, inibidor de proteassoma e anticorpo anti-CD38 e pelo menos 2 linhas anteriores de terapia.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 ou Karnofsky ≥ 60% (Apêndice 1). --Observação: pacientes com status de desempenho inferior com base apenas em sintomas secundários ao mieloma múltiplo são elegíveis.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  --Hematologico:

  • ANC ≥ 1000 /μL

  • Contagem de plaquetas > 50.000 /μL

    --Hepático:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional
• Níveis séricos normais de cobre e ceruloplasmina sérica > 17 mg/dL.
• Sem alergia conhecida ao dissulfiram ou ao cobre.
• Disposto a abster-se da ingestão de bebidas alcoólicas durante o estudo.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar ≤ 14 dias antes do primeiro dia do ciclo.
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 14 dias após a administração do último tratamento do estudo, se houver risco de concepção.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Transplante autólogo e/ou alogênico anterior e/ou célula CAR-T ocorreu ≤ 90 dias antes do registro.
• Quimioterapia anterior ≤ 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Requer corticoterapia sistêmica > 10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente para o manejo dos sintomas ou condições comórbidas.

  --Observação: as doses de corticosteroide devem ser ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente e estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes do início do tratamento do estudo para serem consideradas elegíveis.

• Receber quaisquer outros agentes terapêuticos em investigação.
• Tratamento ativo com quaisquer suplementos fitoterápicos ou dietéticos
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  -- Distúrbios cardiovasculares:

  • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
  • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% (a ser avaliada apenas na triagem se clinicamente indicado).
• História de convulsões, psicose ou esquizofrenia.
• História de doença hepática, doença de Wilson ou hemocromatose.

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável no momento da triagem.

  --Observação: Pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável no momento da triagem são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa ou contínua, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

  --Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Polineuropatia, Organomegalia, Endocrinopatia, Proteína monoclonal, Síndrome de alterações cutâneas (POEMS).
• Uso concomitante de medicamentos complementares ou alternativos que, na opinião do investigador principal, confundiriam a interpretação de toxicidades e/ou atividade antitumoral do medicamento em estudo.
• Vacinações vivas atenuadas dentro de ≤ 4 semanas após a primeira dose da terapia em estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3), incluindo história de dermatite de contato com borracha por hipersensibilidade a derivados de tiuram.