Anti-PD-1 e mDCF seguidos por quimiorradioterapia em pacientes com carcinoma anal de células escamosas estágio III. (INTERACT-ION)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e datado,
• Idade ≥18 anos,
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo no julgamento do Investigador,
• Estado de desempenho ECOG-OMS ≤ 1,
• Carcinoma anal de células escamosas comprovado histologicamente,

• Doença localmente avançada definida como:

  • Estágio III (TxN1 ou T4N0). O linfonodo pode ser considerado positivo se um dos seguintes critérios for satisfeito:
  • Aumento (maior diâmetro do eixo curto > 1 cm para linfonodos mesorretais e > 1,5 cm para outros linfonodos) OU,
  • Heterogeneidade ou necrose OU,
  • Contornos irregulares OU,
  • Forte realce na ressonância magnética (MRI) OU,
  • Positividade na tomografia por emissão de pósitrons (PET),
• Paciente elegível para o regime mDCF,
• Tomografia computadorizada (TC) realizada dentro de 30 dias antes da inclusão,
• ressonância magnética da pelve realizada dentro de 30 dias antes da inclusão,
• PET scan realizado dentro de 30 dias antes da inclusão,

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada: definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/µL),
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 X 109/L (100.000/µL) sem transfusão,
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9g/dL); transfusão prévia é permitida,
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 X limite superior do normal (LSN), (≤ 5 X limite superior do normal (LSN) se metástases hepáticas conhecidas)
  • Bilirrubina sérica ≤ 2,5 X LSN (exceto pacientes com doença de Gilbert conhecida e nível de bilirrubina sérica ≤ 3 X LSN),
  • Depuração de creatinina (CrCl) > 60 ml/min (pela modificação da dieta na doença renal [MDRD], fórmula Cockroft ou fórmula para doença renal crônica [DRC]]),
• Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT) ≤ 1,5 X LSN,
• Paciente filiado ou beneficiário do sistema de seguro de saúde da previdência social francesa.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia ou radioterapia pélvica previamente recebidas,
• Imunoterapia antitumoral recebida anteriormente (a vacinação contra o HPV é permitida),
• doença metastática,
• Diagnóstico de malignidade adicional dentro de 3 anos antes da data de inclusão, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou câncer cervical ou de mama ressecado curativamente in situ,
• Paciente com qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica, o que tornaria o paciente inadequado para a entrada neste estudo,
• Participação atual em estudo de agente investigativo ou em período de exclusão,
• Gravidez, amamentação ou ausência/recusa de contracepção adequada para pacientes férteis durante o período de tratamento e por 6 meses a partir da última administração do tratamento; os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Além disso, os homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última administração do tratamento,
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (ou seja, taxa de gravidez inferior a 1% ao ano) durante o estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero),
• Métodos contraceptivos que resultam em uma baixa taxa de falha quando usados ​​de forma consistente e correta incluem métodos como contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável ), alguns dispositivos intrauterinos, haste liberadora de hormônio intrauterino, abstinência sexual verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante), oclusão tubária bilateral ou uma parceira que não tem potencial para engravidar ou um parceiro masculino que fez vasectomia. Mulheres e parceiras que usam contraceptivos hormonais também devem usar um método de barreira, ou seja, preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada),
• Paciente sob tutela, curatela ou proteção da justiça
• Funções inadequadas de órgãos: condição cardíaca descontrolada, insuficiência cardíaca conhecida, coronariopatia instável, insuficiência respiratória e doença pulmonar obstrutiva crônica,
• Diabetes com complicações vasculares ou neurovasculares,
• Neuropatia periférica preexistente ou audição prejudicada,
• HIV positivo com contagem de CD4 abaixo de 400/mm3 (o teste de HIV é obrigatório antes da inclusão),
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo nuclear de HBV total positivo (HBcAb) na triagem, são elegíveis para o estudo. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes com teste de anticorpo HCV positivo,
• tuberculose ativa,
• Tratamento concomitante com inibidor CYP3A4 como ritonavir, indinavir, cetoconazol, etc,
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer um dos medicamentos quimioterápicos do estudo (taxanos, cisplatina, 5-FU, mitomicina, capecitabina) e déficit de dihidropirimidina desidrogenase (DPD),
• Infecção descontrolada ou outra condição de risco de vida,
• Deficiência auditiva conhecida que contra-indica a administração de cisplatina,
• Administração de uma vacina viva (atenuada) dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo de necessidade conhecida desta vacina durante o tratamento,
• Administração de fenitoína profilática,
• Valores laboratoriais inadequados: MDRD CrCl < 60 ml/min, contagem de neutrófilos < 1500/mm3, plaquetas < 100.000/mm3, bilirrubina 2,5 x LSN, AST/ALT 2,5 x LSN
• Cirurgia de grande porte anterior (requerendo anestesia geral) até 28 dias após a inscrição
• Qualquer terapia imunossupressora (ou seja, corticosteróides > 10 mg de hidrocortisona ou dose equivalente) dentro de 14 dias antes do início planejado da terapia do estudo,
• Doença autoimune ativa que exigiu um tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina) é permitido,
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido,
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas e com estabilidade radiológica e clínica são permitidos,
• Recebeu anteriormente um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4),
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Ezabenlimab (BI 754091),
• História de doença inflamatória colorretal,
• História de fibrose pulmonar idiopática ou secundária (História de pneumonite por radiação na fibrose do campo de radiação é permitida) ou evidência de pneumonite ativa que requer tratamento sistêmico 28 dias antes do início planejado da terapia do estudo
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros mAbs
• Histórico de doença inflamatória colorretal crônica (colite ulcerativa, doença de Crohn),
• História de doença conjuntiva,
• Histórico de doenças autoimunes.