Pembrolizumabe e Lenvatinibe/Quimioterapia para Câncer de Tireóide Mal Diferenciado/Anaplástico

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Disposição em participar da pesquisa mediante assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo comitê de ética em pesquisa.
3. Estado ECOG 0 ou 1 ou 2.
4. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, conforme definido pelo investigador.

5. Pacientes com doença confirmada histologicamente (de acordo com o relatório do patologista) que atenda a um dos seguintes critérios (de acordo com a classificação da OMS de 2010):

   Tumores de tireoide pouco diferenciados e refratários ao iodo em primeira linha ou após mudança para quimioterapia ou medicamentos em investigação ou câncer de tireoide anaplásico em primeira linha ou após mudança para quimioterapia ou medicamentos em investigação. O tumor primário pode ou não ser removido, mas o risco de compressão aerodigestiva ou sangramento deve ser excluído.

6. Doença resistente ao iodo radioativo (RAI), que é definida por um ou mais dos seguintes critérios:

   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que não mostram captação de RAI.
   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​progredindo no RECIST 1.1 =
   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​estão presentes após uma dose cumulativa de RAI> = 600 mCi
   • Uma ou mais lesões mensuráveis ​​que são F-18 fludesoxiglicose (FDG) -ávidas (> 5 valor de absorbância padronizado [SUV]) se a tomografia por emissão de pósitrons (PET) / CT for realizada; essas lesões também podem ser radioativas
7. Pacientes com doença localmente avançada inoperável ou metástases. Pacientes que não desejam se submeter a cirurgia ou radioterapia também são elegíveis. Pacientes com a mutação BRAFV600E incapazes de tomar medicamentos aprovados pela FDA, dabrafenibe/trametinibe ou progressão estabelecida com terapia são elegíveis para o tratamento do estudo, se documentados.
8. Capacidade de coletar amostras, incluindo sangue e tumores, para estudos translacionais.
9. Peso acima de 30kg.
10. Recuperação da toxicidade associada a qualquer tratamento anterior para grau ≤ 1, a menos que os eventos adversos (EAs) sejam clinicamente significativos e/ou sejam estáveis ​​com a terapia de manutenção.
11. Capacidade de engolir comprimidos ou ter uma gastrostomia.

12. Órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo (obtido =

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > 1500 por mm.
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
    • A bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se as metástases hepáticas estiverem ausentes, caso em que deve ser ≤ 2X LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente, que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); no entanto, eles só serão admitidos após consultar seu médico.
    • Aspartato transaminase (AST) (SGOT) / alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x o limite superior normal institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 3x LSN.
    • Depuração de creatinina medida (CL)> 40 ml/min ou Depuração de creatinina estimada> 40 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault, 1976) ou coleta de urina de 24 horas para determinar a depuração de creatinina.
    • Albumina> = 2,5 mg/dL (recebido =
    • Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) =
    • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) =
13. Pressão arterial adequadamente controlada com ou sem drogas anti-hipertensivas, definida como pressão arterial (PA)

14. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil (não cirurgicamente estéreis ou pelo menos 2 anos de idade em mulheres pós-menopáusicas) devem apresentar um teste de gravidez negativo na triagem e usar um método contraceptivo de dupla barreira clinicamente aceito (p. preservativo espermicida + DIU ou capuz cervical). Além disso, eles devem concordar em continuar usando este método de barreira dupla durante o estudo e por 4 meses após o término da participação no estudo. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorréia dentro de 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos de idade se aplicam:

    1. Mulheres com menos de 50 anos são consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreia por 12 meses ou mais após interromper o tratamento com hormônios exógenos e se apresentarem níveis pós-menopausa de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante ou se tiverem sido submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    2. Mulheres com mais de 50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorréia por 12 meses ou mais após interromper todos os medicamentos hormonais exógenos com a última menstruação > 1 ano, tiveram menopausa causada por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano ou submetidas a cirurgia de esterilização (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
15. Os homens devem concordar em se abster de relações sexuais com uma parceira ou concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira (por exemplo, um preservativo espermicida, além do fato de que sua parceira está usando alguma forma de contracepção, como uma intra-uterina dispositivo (DIU) ou capuz cervical), no momento do estudo e por 4 meses após o término da participação no estudo.
16. Vontade e capacidade do paciente em aderir ao protocolo durante todo o estudo, incluindo tratamento, e disponibilidade para consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. A presença de uma mutação BRAF confirmada.
2. Participação concomitante em outro ensaio clínico, se não for um ensaio clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um ensaio intervencionista
3. Pré-tratamento com qualquer terapia inibidora do checkpoint imunológico (por exemplo, anti-CTLA4, -PD-1 ou -PD-L1).
4. Tomar qualquer tipo de inibidor de quinase de baixo peso molecular (incluindo o inibidor de quinase experimental) por 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for maior.
5. Receber qualquer tipo de anticorpo antitumoral (incluindo anticorpos de teste) ou quimioterapia sistêmica dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento.
6. Uso atual ou prévio de imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose dos medicamentos do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.
7. Doença autoimune ativa ou previamente documentada nos últimos 2 anos. Nota: Não são excluídos doentes com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não necessitem de tratamento sistémico (nos últimos 2 anos).
8. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa).
9. História do transplante alogênico de órgãos.
10. Indivíduos diagnosticados com imunodeficiência ou recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Recebeu radioterapia para metástases ósseas dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da inscrição. Indivíduos com complicações clinicamente significativas em curso de radioterapia anterior que não foram completamente resolvidas não são elegíveis para o estudo (por exemplo, esofagite por radiação ou outra inflamação interna).
12. Presença de metástases no cérebro ou doença epidural do crânio sem tratamento adequado com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia). Os pacientes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e não receber medicamentos corticosteroides durante o tratamento experimental.

13. Terapia concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel), com exceção dos seguintes anticoagulantes aprovados:

    • Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais atuais) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
    • Terapia anticoagulante com doses terapêuticas de LMWH em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que receberam uma dose de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da inscrição e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

14. O sujeito tem uma condição médica subjacente grave e descontrolada ou doença recente, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    A) Doenças cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva, grau 3 ou 4 conforme definido pela New York Heart Association, angina instável e arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sustentada > 150 mm Hg. Sistólica ou diastólica > 100 mmHg
    • AVC, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio, outros eventos isquêmicos ou eventos tromboembólicos, como trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da inclusão. Indivíduos com diagnóstico tardio de TVP são elegíveis se estiverem estáveis, assintomáticos e tiverem recebido HBPM por pelo menos 6 semanas antes do tratamento do estudo.

    B) Distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome de má absorção ou obstrução da saída gástrica), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do pâncreas ou ductos biliares ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inclusão. Nota: A cicatrização completa do abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento.

    C) Vômito clinicamente significativo ou hemoptise> 0,5 colher de chá (> 2,5 ml) de sangue vermelho ou outro sangramento significativo na história dentro de 3 meses antes do tratamento.

    D) Lesões pulmonares intersticiais ou manifestações conhecidas de doença endobrônquica. F) Lesões invadindo os principais vasos sanguíneos pulmonares.

    F) Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como:

    • Uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença associada à síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção crônica por hepatite B ou C.
    • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea.
    • Insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C).
    • A necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
    • Diabetes melito não controlado.
    • História do transplante de órgãos sólidos.
15. Cirurgia de grande porte (como cirurgia gastrointestinal e remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da inclusão. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ocorrer 4 semanas antes do tratamento do estudo e após uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente significativas decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

16. Intervalo QT ajustado calculado pela fórmula de Fridericia (QTcf)> 500 ms por 28 dias antes do tratamento do estudo.

    Observação: Se um único ECG exibir um QTCf com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos do ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos será usada para avaliar a elegibilidade para participação no estudo.

17. Grávidas (o teste deve ser feito até 7 dias antes do início do estudo) ou lactantes.
18. Recebeu qualquer vacina viva =
19. Incapacidade de engolir comprimidos e falta de gastrostomia.
20. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formas farmacêuticas em investigação.
21. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 3 anos antes do tratamento do estudo, com exceção de câncer de pele superficial ou tumores localizados de baixo grau que são considerados curados e não tratados por terapia sistêmica.
22. CRITÉRIO DE EXCLUSÃO ADICIONAL PARA COORTE 1 (pembrolizumab + lenvatinib): A presença de invasão (germinação) do tumor nos grandes vasos ou a presença de coágulos sanguíneos clinicamente significativos nas artérias ou veias.