Um ensaio clínico para avaliar o PCS499 no tratamento de úlceras em pacientes com necrobiose lipoídica

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 80 anos, inclusive, na Triagem.
2. Diagnóstico confirmado por biópsia de NL. As biópsias de lesões continuamente ativas realizadas fora deste estudo clínico precisarão ser revisadas e o diagnóstico confirmado pelo patologista do estudo. Para pacientes sem histórico anterior de biópsia, nenhuma biópsia nos últimos 5 anos, uma biópsia que não foi confirmada como NL ou lesão recém-ativa, uma biópsia para confirmar o diagnóstico de NL será realizada na visita de triagem.
3. Úlceras em uma única perna ("perna de referência") na linha de base devem consistir em pelo menos uma (1) úlcera com uma área mínima de superfície de úlcera de 1 cm2, área total de úlcera de no mínimo 2 cm2 e não mais que 6 úlceras. Se houver úlceras em ambas as pernas, o Investigador selecionará a "perna de referência". A(s) úlcera(s) na perna de referência ("úlceras de referência") e todas as outras úlceras associadas à NL do paciente ("outras úlceras") presentes na visita inicial serão acompanhadas no estudo.
4. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de triagem e um teste de gravidez negativo na urina na linha de base antes da administração. Mulheres com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos aceitáveis ​​de contracepção durante todo o estudo: medicação anticoncepcional oral, dispositivo intrauterino (DIU), implantes hormonais, medicamentos anticoncepcionais injetáveis, métodos de dupla barreira ou laqueadura tubária.
5. Mulheres na pós-menopausa (amenorreia relacionada à idade >= 12 meses consecutivos e aumento do hormônio folículo-estimulante [FSH] > 40 mIU/mL. Se necessário para confirmar o status pós-menopausa, um FSH será coletado na triagem) ou que foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral estão isentas de teste de gravidez.
6. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar medidas contraceptivas apropriadas e abster-se de atividade sexual com qualquer mulher que esteja grávida ou amamentando.
7. O paciente deve estar disposto e ser capaz de engolir comprimidos inteiros.
8. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir os procedimentos do estudo.
9. O paciente deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado e assinado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento atual ou anterior (dentro de 4 semanas da linha de base) com:

   1. Corticosteroides orais.
   2. Drogas tópicas (incluindo prescrição e over-the-counter) na perna de referência. (podem ser administrados produtos tópicos hidratantes não medicinais);
   3. Pentoxifilina sistêmica, teofilina ou cilostazol.
   4. Retinóide oral.
   5. Outros imunossupressores sistêmicos ou drogas imunomoduladoras, incluindo, entre outros, inibidores de calcineurina (por exemplo, tacrolimus), talidomida, apremilast, antimaláricos (por exemplo, hidroxicloroquina, cloroquina), ciclosporina, micofenolato de mofetil, azatioprina, metotrexato, etc.
2. Tratamento atual ou anterior (dentro de 12 semanas da linha de base) com qualquer terapia biológica (por exemplo, adalimumabe, etanercepte, infliximabe, anakinra, etc.).
3. Fototerapia/fotoquimioterapia (NBUVB, UVB, PUVA) dentro de 6 semanas antes da linha de base
4. Enxerto de pele ou outro procedimento cirúrgico (exceto desbridamento) dentro de 6 semanas antes da linha de base.
5. Histórico de alergia a medicamentos, incluindo, entre outros, pentoxifilina ou outros derivados de xantina, ou outra alergia que, na opinião do investigador, contra-indica a participação.
6. Uso concomitante antecipado de uma forte droga inibidora do CYP1A2, incluindo, entre outros, cimetidina e/ou fluvoxamina, durante o curso do estudo (após a triagem).
7. Febre (>38°C) ou infecção(ões) crônica(s), persistente(s) ou recorrente(s) na Triagem ou Linha de Base.
8. Qualquer infecção que requeira terapia antimicrobiana oral dentro de 2 semanas antes da linha de base ou qualquer infecção que requeira antibióticos parenterais ou hospitalização dentro de 12 semanas antes da linha de base. Qualquer tratamento para tais infecções deve ter sido concluído e a infecção curada por pelo menos 2 semanas antes da linha de base.
9. Histórico de sarcoidose, pioderma gangrenoso ou qualquer outro distúrbio (a critério do investigador) que possa interferir na avaliação de NL ou exigir medicação proibida pelo protocolo.
10. História de qualquer infecção com risco de vida ou sepse dentro de 12 meses da linha de base:
11. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros, angina instável, infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses da linha de base e arritmia que requer terapia.
12. Paciente apresenta intervalo QTc ≥ 480 milissegundos no Eletrocardiograma (ECG) de triagem; um segundo ECG de triagem pode ser feito a critério do investigador, mas a média dos dois intervalos de triagem QTc não deve ser ≥ 480 milissegundos.
13. História de hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, sangramento gastrointestinal ou hemorragia retiniana dentro de 6 meses da linha de base.
14. O paciente tem doença neoplásica ativa ou história (exceto para carcinoma basocelular e/ou escamoso não invasivo adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero) nos últimos 5 anos antes da linha de base.
15. Presença de condição(ões) médica(s) clinicamente significativa(s), incluindo, entre outros: renal, hepática, cardiovascular, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, abuso de substâncias e/ou qualquer outra doença ou distúrbio clinicamente significativo, que no opinião do Investigador (por sua natureza ou por ser inadequadamente controlado), pode colocar o paciente em risco devido à participação no estudo, influenciar os resultados do estudo e/ou afetar a capacidade do paciente de concluir o estudo.
16. Histórico ou diagnóstico atual de tuberculose ativa (TB); em tratamento para infecção latente por tuberculose (ILTB); ILTB não tratada (conforme determinado por resultados documentados dentro de 3 meses da visita de triagem de um teste cutâneo de TB positivo com derivado de proteína purificada com induração >= 5 milímetros (mm), ou um teste QuantiFERON-TB positivo ou T-Spot positivo ou limítrofe [ teste Elispot]); ou teste de TB positivo na Triagem. Indivíduos com conclusão documentada de tratamento adequado para ILTB não seriam excluídos e não precisam ser testados.
17. Vacinação com vacina de vírus vivo ou vivo atenuado dentro de 1 mês antes da linha de base.

18. Os resultados dos seguintes testes laboratoriais realizados no laboratório central da Triagem atendem a qualquer um dos critérios abaixo:

    1. Hemoglobina < 8,0 g/dL (Sistema Internacional de Unidades (SI): < 80 g/L);
    2. Glóbulos brancos < 3,0 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 3,0 x 10^9 células/L);
    3. Neutrófilos < 1,0 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 1,0 x 10^9 células/L);
    4. Linfócitos < 0,5 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 0,5 x 10^9 células/L);
    5. Plaquetas < 100 x 10^3 células/mm^3 (SI: < 100 x 10^9 células/L)
    6. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e/ou fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2 x limite superior do normal (LSN);
    7. Nível de bilirrubina total ≥ 2 x LSN, a menos que o indivíduo tenha sido diagnosticado com doença de Gilbert e isso esteja claramente documentado;
    8. Taxa de filtração glomerular estimada < 40 mL/min/1,73 m^2 com base na fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
    9. HbA1c > 10%
    10. Sorologia positiva para HIV
    11. Evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV)
    12. Evidência de infecção ativa pelo Vírus da Hepatite C (VHC)
19. Mulheres grávidas ou amamentando.
20. Paciente relutante ou incapaz de engolir os comprimidos inteiros.
21. Qualquer outra condição médica, doença grave intercorrente ou circunstância atenuante que, na opinião do Investigador, impeça a participação no estudo.
22. Uso de qualquer produto experimental dentro de 30 dias antes da linha de base ou atualmente inscrito em outro estudo que envolva investigações clínicas.