Reaproveitamento do dextrometorfano como terapia adjuvante em pacientes com transtorno depressivo maior

O transtorno depressivo maior (TDM) é um transtorno psiquiátrico comum com uma carga socioeconômica substancial, com uma taxa de prevalência global de 16%. A fisiopatologia subjacente da depressão ainda não é completamente compreendida. Entre as diferentes hipóteses propostas, a mais aceita é a hipótese da monoamina que é a base da maioria dos medicamentos disponíveis como antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminoxidase, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (IRSNs). Embora muitos medicamentos estejam disponíveis, uma proporção significativa de pacientes torna-se não responsiva ou resistente ao tratamento.

Outra grande preocupação é o período de defasagem terapêutica com todos esses antidepressivos monoaminérgicos. Além disso, a maioria dos antidepressivos disponíveis tem muitos efeitos adversos, que aumentam com o aumento da dose. A descoberta do efeito antidepressivo rápido e sustentado da dose subanestésica de cetamina, especialmente no tratamento de casos não responsivos e resistentes ao tratamento, levou a muitas pesquisas clínicas e pré-clínicas extensas no passado recente. Como doses repetidas de cetamina estão relacionadas a potencial abusivo e a muitos outros efeitos adversos, a busca por um agente antidepressivo semelhante está em andamento, que aja por mecanismo semelhante e com melhor perfil de segurança. O dextrometorfano, um medicamento antitussígeno de venda livre aprovado pela FDA, tem uma propriedade semelhante de bloqueio não competitivo dos receptores N-metil-D-aspartato do glutamato, como a cetamina. Além disso, o dextrometorfano possui propriedades inibidoras do transportador de serotonina e inibidoras de NET, portanto, também pode aumentar a disponibilidade de serotonina nas sinapses e, portanto, pode alcançar um efeito sinérgico com os ISRSs. Em 2010, o US-FDA aprovou o Dextrometorfano mais quinidina (Nuedexta) para uso no efeito pseudobulbar (PBA) e, atualmente, está sob investigação como um potencial agente antidepressivo no MDD (NCT01882829, NCT02153502). Na fase IIa do ensaio clínico de Murrough et al. relataram tolerabilidade aceitável e eficácia da combinação dextrometorfano/quinidina na depressão resistente ao tratamento (TRD). Outra combinação de dextrometorfano e bupropiona está atualmente em ensaio clínico de fase III para TRD. No contexto atual, os investigadores levantam a hipótese de que as principais preocupações da terapia antidepressiva, como latência terapêutica, falta de eficácia e reações adversas a medicamentos, podem ser superadas pela adição de dextrometorfano ao ISRS em MDD. Como os ISRSs inibem o CYP2D6, a adição de quinidina ao dextrometorfano pode não ser razoável e, portanto, não foi considerada no presente estudo. A pesquisa na literatura constatou que, até o momento, não há nenhum estudo controlado randomizado sobre o Dextrometorfano como terapia complementar aos antidepressivos de primeira linha, como os ISRSs. Portanto, o presente estudo randomizado controlado foi planejado para avaliar a eficácia e a segurança da adição de dextrometorfano aos ISRSs no transtorno depressivo maior.