Lactato para energia e neurocognição (LEAN)

A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum, afetando mais de 5 milhões de americanos, com a expectativa de que esse número aumente para quase 14 milhões até 2050. Os custos anuais com cuidados de saúde associados à DA excedem 200 bilhões de dólares, o que levou à criação do National Alzheimer's Project Act (NAPA). Os objetivos do NAPA incluem a criação de um plano nacional para superar a DA, o desenvolvimento de tratamentos para prevenir, interromper ou reverter a DA e melhorias no diagnóstico precoce e no tratamento de pacientes com DA.

Nossa equipe tem estado na vanguarda da pesquisa para caracterizar o impacto do exercício na prevenção e progressão da DA. O investigador mostrou que um programa de exercícios melhora a função cognitiva (principalmente executiva) em indivíduos não dementes (ND) de uma maneira dependente da dose de exercício. O investigador demonstrou ainda que existe uma relação positiva entre a alteração da aptidão cardiorrespiratória e a alteração da memória em indivíduos com DA que participam de 6 meses de exercícios aeróbicos e estão atualmente investigando esses efeitos em indivíduos com DA pré-clínica (ClinicalTrials.gov ID NCT02000583). No entanto, nem todos os indivíduos se beneficiam do exercício, e os mecanismos precisos pelos quais o exercício provoca um efeito benéfico não são claros. O investigador está atualmente explorando uma variedade de abordagens que vão desde estudos moleculares até estudos de neuroimagem para investigar esses efeitos. Uma das grandes lacunas de conhecimento, no entanto, é o quão pouco o campo sabe sobre os efeitos agudos do exercício na DA. A maioria dos ensaios clínicos, incluindo o nosso, foi projetada para avaliar os resultados metabólicos em dois momentos de jejum, antes e depois da intervenção. No entanto, os efeitos de cada sessão de exercício agudo no metabolismo cerebral e os mecanismos potenciais pelos quais a cognição e a memória podem ser afetadas permanecem obscuros. O investigador explorará esses fatores no aplicativo atual. Poucos grupos estão tão bem posicionados quanto o nosso para integrar medidas de aptidão cardiorrespiratória, intervenções de exercícios agudos e técnicas avançadas de neuroimagem.

O exercício beneficia o cérebro: justificativa para entender a resposta aguda ao exercício na DA Estudos observacionais longitudinais mostram uma relação entre o exercício auto-relatado e o declínio cognitivo, e maior atividade física na meia-idade e no final da vida está associada a um risco reduzido de desenvolver DA de início tardio . Além disso, estudos de intervenção mostraram melhora cognitiva após o exercício em indivíduos com ND e MCI. As faixas de declínio da aptidão cardiorrespiratória com atrofia cerebral e progressão da gravidade da demência na DA e no volume do hipocampo melhoraram com uma intervenção de atividade física em alguns estudos com adultos mais velhos. Em nosso estudo recente de exercícios em indivíduos com DA, o investigador não observou uma melhora geral na memória no grupo de intervenção, mas a mudança na aptidão cardiorrespiratória foi positivamente correlacionada com a mudança na memória. A descoberta de que a mudança na aptidão cardiorrespiratória é importante para alcançar efeitos de memória na DA é consistente com o trabalho que mostra uma relação positiva entre a mudança na aptidão cardiorrespiratória relacionada ao exercício e marcadores de espessura cortical e volume cerebral em indivíduos com ND, MCI e DA. Também é consistente com o trabalho do nosso grupo e de outros que mostram que a atividade física e os níveis de condicionamento físico estão associados a um maior volume cerebral.

É importante ressaltar que o investigador postulou que a mudança na aptidão cardiorrespiratória provavelmente é impulsionada pelos efeitos agudos repetidos de cada sessão de exercício aguda única que é aditiva ao longo do tempo. Esses efeitos agudos incluem alterações nos biomarcadores periféricos que facilmente atravessam a barreira hematoencefálica, mas voltam ao normal em poucas horas. No entanto, os efeitos do exercício agudo no cérebro não são bem compreendidos, especialmente em populações idosas e com DA, e nas intensidades que são frequentemente usadas em programas de intervenção de exercícios. Isso apresenta uma lacuna de conhecimento no estudo dos efeitos benéficos do exercício em populações envelhecidas e com demência.

Por que estudar lactato? Os termos "lactato" e "ácido láctico" são freqüentemente usados ​​de forma intercambiável e diferem em apenas um próton. O ácido lático ainda é considerado por alguns como um produto residual gerado durante o exercício e, embora ainda haja controvérsia sobre o papel do ácido lático na acidificação muscular, há evidências substanciais de que o lactato desempenha um papel crítico e benéfico em vários tecidos. A produção de lactato a partir do piruvato gera NAD+, um intermediário necessário para a glicólise. O lactato periférico é transportado para o fígado para regeneração do piruvato por meio do ciclo de Cori; no entanto, o lactato é transportado por todo o corpo e, durante o exercício físico, fornece uma fonte essencial de energia para os músculos e o cérebro. Como o lactato é usado eficientemente pelo cérebro mesmo em repouso, o investigador levanta a hipótese de que o lactato é uma fonte de energia crítica para o cérebro e que a geração de lactato durante o exercício agudo afeta diretamente o metabolismo da glicose no cérebro. O investigador explorará os efeitos do exercício agudo no metabolismo da glicose cerebral, bem como a dinâmica dos biomarcadores do exercício agudo, incluindo lactato e substâncias relacionadas que podem afetar o metabolismo cerebral.

Em 1994, foi demonstrado que o uso de glicose, a produção de lactato e a liberação de lactato aumentavam com a ativação cerebral. Isso estimulou a "hipótese do transporte de lactato", que postula que os astrócitos metabolizam principalmente a glicose em lactato, que é transportado para os neurônios para uso na fosforilação oxidativa. O conceito de compartimentalização metabólica entre as células cerebrais é apoiado pela expressão de isoformas específicas do transportador de monocarboxilato (MCT), que transportam lactato, em neurônios em comparação com a glia. Neurônios expressam MCT2, que é caracterizado por alta afinidade por lactato e perfil de expressão limitado, enquanto astrócitos expressam principalmente MCT4, que tem baixa afinidade por lactato e está implicado no efluxo de lactato. Sugere-se que os astrócitos dependem mais fortemente da glicólise do que os neurônios. A enzima glicolítica frutose biosfosfatase é degradada nos neurônios, sugerindo uma capacidade limitada dos neurônios para aumentar a glicólise e sugere ainda aumento do desvio do metabolismo da glicose em direção à via das pentoses fosfato. Em resumo, a glicólise nos neurônios pode ser mais crítica para a regeneração de antioxidantes como a glutationa, em vez da geração de piruvato para oxidação dentro das mitocôndrias. Finalmente, estudos em camundongos usando a tecnologia FRET mostraram que o lactato pode permear tanto astrócitos quanto neurônios, com evidência de um gradiente de lactato astrócitos-neurônios. Foi demonstrado que a injeção de lactato aumenta a captação neuronal de lactato em relação aos astrócitos. Juntas, essas evidências moleculares sugerem que as intervenções que aumentam o lactato periférico, como o exercício aeróbico, podem aumentar o fluxo para as células neuronais.

Dinâmica do lactato e exercício Em humanos, existe uma relação linear entre a concentração de lactato sistêmico e a captação de lactato cerebral em concentrações fisiológicas e o lactato pode contribuir com até 60% do metabolismo cerebral quando os transportadores estão saturados. A cinética de entrada do lactato no cérebro indica que a barreira hematoencefálica é cerca de metade tão permeável ao lactato quanto à glicose, mas a absorção intracelular de lactato é maior. Evidências recentes sugerem que o sinal de FDG é impulsionado pelo uso de glicose glial e que o aumento do suprimento de lactato periférico pode reduzir o sinal de FDG-PET. Independentemente da fonte, o aumento do suprimento de lactato deve diminuir o sinal de FDG devido ao aumento da disponibilidade para ambos os tipos de células.

Estudos em humanos: Até o momento, a maioria dos estudos em humanos sobre lactato e o cérebro usaram infusão de lactato e/ou exercícios, e foram realizados em homens jovens saudáveis. Um estudo usando pinça de lactato e exercício mostrou que a oxidação do lactato durante o exercício moderado foi melhorada pelo aumento dos níveis de lactato, poupando glicose e diminuindo a produção de glicose. Dois outros estudos demonstraram que o exercício agudo melhorou a cognição, e a melhora cognitiva se correlacionou positivamente com a captação de lactato cerebral. Finalmente, o exercício em uma intensidade que aumentou os níveis de lactato circulante diminuiu o metabolismo da glicose cerebral (sinal FDG-PET), enquanto o exercício de menor intensidade que não aumentou o lactato periférico não o fez. Embora se suponha que a diminuição no metabolismo cerebral da glicose se deva à economia de glicose, pois as necessidades de energia são atendidas pelo lactato, os destinos celulares da glicose e do lactato não foram medidos diretamente em humanos devido a limitações tecnológicas. No entanto, as mudanças agudas no metabolismo da glicose cerebral podem representar uma medida importante da resposta cerebral ao exercício. Também pode prever mudanças no metabolismo da glicose cerebral em repouso que foram observadas em estudos de intervenção de exercícios mais longos. No entanto, os efeitos do exercício agudo no metabolismo da glicose cerebral não foram avaliados em idosos ND ou populações com DA.

Papéis potenciais de biomarcadores relacionados ao exercício Embora uma relação específica do lactato com o metabolismo cerebral da glicose seja nosso foco para o Objetivo 1, o investigador também examinará cinco biomarcadores adicionais relacionados ao exercício que afetam o cérebro. Esses biomarcadores incluirão fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento transformador beta (TGF), irisina e glicose. Segue nossa justificativa para a seleção desses biomarcadores específicos relacionados ao exercício. O BDNF é um potencial mediador do benefício cerebral relacionado ao exercício, mas sua resposta aguda não foi analisada na DA. Estudos em linhagens de células humanas sugerem que a exposição de lactato a curto prazo aumenta a expressão de BDNF tanto em astrócitos corticais quanto em células SY5Y. O lactato está positivamente ligado aos níveis de BDNF e VEGF após o exercício, embora não esteja claro se o lactato impulsiona essas respostas. Além disso, em roedores, a elevação do lactato sanguíneo induzida pelo exercício aumenta o TGF no LCR cerebral. Isso pode ser relevante, pois o TGF está envolvido na mobilização de substratos energéticos relacionados à gordura. Os investigadores têm evidências indiretas de que o uso de substrato energético durante os testes de condicionamento físico pode diferir com base no diagnóstico de DA, que será discutido posteriormente. Além disso, em roedores, a inibição da sinalização do TGF diminuiu o desempenho da memória e a potencialização de longo prazo. Outro modulador do metabolismo e sinalização da gordura é a irisina. A irisina é um hormônio relativamente recém-reconhecido que é induzido durante o exercício de intensidade moderada e tem sido associado à cognição em idosos com risco de demência. Os pesquisadores e outros associaram a glicose à progressão da DA e à neuropatologia relacionada à DA e, em estudos piloto, os investigadores observaram que a glicose e a insulina respondem agudamente ao exercício, com grande variação entre os indivíduos. A quantificação desses importantes biomarcadores relacionados ao exercício e à cognição aumentará nossa compreensão da resposta aguda ao exercício em populações idosas e com DA. Os investigadores irão quantificá-los durante o procedimento de pinça de lactato. Isso permitirá ao investigador determinar se o próprio lactato está desempenhando uma função como uma molécula sinalizadora e afetando os níveis de outros biomarcadores relacionados ao exercício, ou se a alteração mediada pelo exercício nesses biomarcadores ocorre por outras vias.