Pembrolizumabe e Lenvatinibe no Câncer de Ovário de Células Claras

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma de células claras do ovário (CCOC) recorrente ou persistente confirmado histológica ou citologicamente (≥50% de histologia de células claras).
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão pelos critérios RECIST v1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos um regime quimioterápico anterior à base de platina para o tratamento primário da doença.
• O bevacizumab prévio é permitido.
• Linhas prévias ilimitadas para o tratamento de doenças recorrentes ou persistentes são permitidas.
• Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso da combinação de pembrolizumabe/lenvatinibe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (escala de desempenho de Karnofsky ≥70%).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μcL
  • hemoglobina ≥ 9g/dL (sem uso de eritropoetina; sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores)
  • contagem de plaquetas ≥100.000/μcL
  • bilirrubina total ≤ limite superior institucional do normal (LSN) (na ausência de metástases hepáticas) ou ≤ 1,5 × LSN institucional (na presença de metástases hepáticas)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional (na ausência de metástases hepáticas) ou ≤5 × LSN institucional (na presença de metástases hepáticas)
  • creatinina ≤ 1,5 × LSN OU taxa de filtração glomerular (GFR) ≥30mL/min pela fórmula CKD-EPI para participantes com Cr >1,5 × LSN. A fórmula CKD-EPI é calculada como: GFR = 141 × min (Scr /κ, 1)α × max(Scr /κ, 1)-1,209 × 0,993 Idade × 1,018 [se feminino] × 1,159 [se preto] aqui: Scr é creatinina sérica em mg/dL, κ é 0,7 para mulheres e 0,9 para homens, α é -0,329 para mulheres e -0,411 para homens, min indica o mínimo de Scr /κ ou 1, e max indica o máximo de Scr /κ ou 1.
  • PT/INR, aPTT ≤ 1,5x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante e o PT/INR ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida do anticoagulante
• Os participantes devem ter pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤ 140/90 na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas são elegíveis se concluírem a terapia primária direcionada ao SNC (como ressecção cirúrgica ou radioterapia) e se permanecerem clinicamente estáveis, assintomáticos, radiologicamente estáveis ​​sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem, e estiveram sem esteróides por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental, conforme determinado após discussão com o PI, são elegíveis para este estudo.
• O tecido tumoral de arquivo deve estar disponível como 27 (25 não coradas + 2 H&E) lâminas recentemente cortadas em série de blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE). O tecido disponível mais recente é preferido ao tecido arquivado. Se menos de 27 slides estiverem disponíveis, o participante ainda pode ser elegível enquanto aguarda discussão com o Patrocinador-Investigador.

• Os efeitos de pembrolizumabe e lenvatinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque esses agentes são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres em idade fértil* devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo nas visitas de Triagem e Ciclo 1 do Dia 1. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (consulte o Apêndice D) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após o último recebimento da terapia do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

  -- As participantes do sexo feminino NÃO são consideradas em idade fértil se atenderem a um dos critérios: (1) Pós-menopausa, definida como amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos dentro da faixa etária apropriada e sem uma causa médica alternativa, OU; (2) Esterilizado cirurgicamente (i.e. ooforectomia bilateral, laqueadura ou salpingectomia bilateral ou histerectomia total)

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Uso prévio de quaisquer inibidores de checkpoint imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4)
• Uso prévio de lenvatinibe.
• Uso de qualquer terapia imunossupressora, incluindo esteróides usados ​​para fins de imunossupressão sistêmica (com dosagem superior a 10 mg diários de prednisona ou equivalente), dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. O uso de esteróides como reposição fisiológica (por exemplo, para insuficiência adrenal ou pituitária) é permitido. O uso de esteróides inalatórios (por exemplo, para o tratamento de asma ou alergias sazonais) é permitido. O uso de corticosteróides profiláticos para evitar reações alérgicas (por exemplo, contraste intravenoso) é permitido.
• Tratamento anti-câncer (quimioterapia, radioterapia ou outra terapia experimental) dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo (6 semanas antes da entrada no estudo para nitrosoureas ou mitomicina C).
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início dos medicamentos do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não devem precisar de esteroides. Os participantes não devem ter tido pneumonia por radiação. Radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC é permitida, desde que haja pelo menos 1 semana de washout antes do início dos medicamentos do estudo.
• Uso de suplementos de ervas, incluindo, entre outros: cannabis, erva de São João, gingko biloba, ginseng, saw palmetto e efedrina. Os suplementos de ervas devem ser interrompidos pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
• Toxicidades residuais de terapia anticancerígena anterior que permanecem Grau > 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica. Toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ter resolvido para Grau ≤1 para serem elegíveis.
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Grandes procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo não são permitidos. Pequenos procedimentos cirúrgicos (com exceção da colocação de portas) dentro de 1 semana após o início do tratamento do estudo não são permitidos.
• Indivíduos com proteinúria >1+ no exame de urina devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥1g/24 horas serão inelegíveis.
• Evidência de envolvimento intestinal.
• Qualquer distúrbio gastrointestinal que interfira na passagem ou absorção de medicamentos orais. Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais. Participantes com sonda entérica (p. tubo de gastrostomia ou jejunostomia), recebendo nutrição parenteral total (NPT) ou dependente de suporte de fluido IV são inelegíveis.
• Participantes com comprometimento cardiovascular significativo, incluindo hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva de Grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia cardíaca grave nos últimos 6 meses.
• Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms para homens ou >470 ms para mulheres."
• Sangramento clinicamente significativo dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (por exemplo, uso de esteróides, medicamentos imunossupressores ou agentes modificadores da doença) nos últimos 2 anos.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência.
• Sabe-se que é positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Indivíduos com HIV, incluindo aqueles em terapia antirretroviral, são excluídos devido ao risco de imunodeficiência e risco de sobreposição de hepatotoxicidade entre agentes antirretrovirais e lenvatinibe.
• Sabe-se que é positivo para o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Os participantes são elegíveis se tiverem um histórico de infecção por HCV que tenha sido tratado e curado, com carga viral indetectável.
• História de transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• História de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Participantes com doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, entre outros, infecção ativa e feridas ou úlceras graves que não cicatrizam.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a lenvatinibe, pembrolizumabe ou qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe e/ou lenvatinibe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe e/ou lenvatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um dos agentes.