Incidência de cCPHD na Dinamarca - um estudo observacional nacional (IcCPHD)

1. Fundo

   A deficiência congênita de hormônio hipofisário combinado (cCPHD) é definida como a perda parcial ou completa de mais de um hormônio secretado pela glândula pituitária, causada por fatores genéticos ou pré-natais. Deficiência combinada de hormônio hipofisário (CPHD) é um termo mais amplo que abrange formas congênitas e adquiridas.

   A incidência e prevalência de cCPHD não são conhecidas.

   As deficiências hormonais hipofisárias ocorrem mais comumente na adeno-hipófise envolvendo hormônio do crescimento (GH), hormônio estimulante da tireoide (TSH), corticotrofina (ACTH), prolactina, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). Mais raramente, a neuro-hipófise também é afetada, resultando em deficiência de vasopressina.

   Os sintomas e as características clínicas do cCPHD são variáveis, mesmo dentro da mesma família, incluindo a extensão e a gravidade das deficiências hormonais, a idade de início clínico e a comorbidade cerebral. Além disso, retardar o tratamento inadequado pode afetar o resultado clínico e o prognóstico.

   Recém-nascidos com cCPHD clínica evidente podem apresentar nos primeiros dias de vida hipoglicemia, anormalidades eletrolíticas, hipotermia, hiperbilirrubinemia conjugada, falta de apetite, vômitos e déficit de crescimento. Em meninos, a deficiência de gonadotrofina pode se manifestar com hipogonadismo, incluindo micropênis. Pacientes com deficiência de vasopressina podem ter diabetes insipidus central desde o nascimento com poliúria e rapidamente desenvolver desidratação hipernatrêmica grave.

   O início tardio da cCHPD pode ocorrer como um processo gradual, geralmente com deficiência de hormônio do crescimento (GHD) como primeira manifestação, seguida por deficiência de TSH e, posteriormente, outras deficiências hormonais, incluindo deficiência de FSH/LH.

   A ressonância magnética do cérebro e da região hipofisária geralmente, mas nem sempre, revela anormalidades anatômicas, incluindo aplasia ou hipoplasia da adeno-hipófise e/ou haste hipofisária. Aplasia, hipoplasia ou posição ectópica da neuro-hipófise podem ser observadas. Anormalidades cerebrais associadas podem incluir displasia septo-óptica (SOD) e aplasia/hipoplasia de outras estruturas cerebrais, especialmente na linha média. Síndromes, incluindo cCPHD com outras anormalidades cerebrais ou de órgãos, incluem síndrome heterotáxica, síndrome de Worster-Drought, deficiência congênita de proproteína convertase 1/3, síndrome de mutação FOXA2 e muitas outras.

   Os testes genéticos podem ser úteis para entender o quadro fenotípico diverso da cCPHD.

   O desenvolvimento da hipófise depende da expressão temporal e espacial sequencial de fatores de transcrição e moléculas sinalizadoras e ocorre em uma sequência bem definida de eventos. Alguns desses fatores incluem HESX1, LHX3, LHX4, POU1F1, PROP1, SIX6, OTX2, PITX2, GLI2 e SOX3, todos os quais demonstraram desempenhar um papel no desenvolvimento e maturação da glândula pituitária.

   A interrupção dessa cascata devido a mutações em qualquer um desses produtos gênicos afeta a ontogenia de um ou vários tipos de células hipofisárias e, em última análise, leva à deficiência hormonal com ou sem anormalidades extra-hipofisárias. Estudos anteriores mostraram uma maior prevalência de mutações genéticas em casos familiares, onde tanto herança dominante, recessiva e ligada ao X foi demonstrada. Ainda assim, a maioria dos pacientes com cCPHD permaneceu geneticamente inexplicável.

   O tratamento da cCPHD consiste na reposição dos hormônios hipofisários deficientes ou de seus hormônios-alvo, incluindo hormônio do crescimento, hormônio tireoidiano, hormônios sexuais, glicocorticóides e vasopressina. Eventuais outras manifestações sindrômicas cerebrais ou de outros órgãos devem ser identificadas e gerenciadas.

2. Materiais e métodos

   Este estudo é um estudo nacional baseado nos códigos de diagnóstico ICD10 do Registro Nacional de Pacientes Dinamarquês (DNPR) e dos quatro hospitais terciários: Odense Universitetshospital, Aarhus Universitetshospital, Rigshospitalet e Aalborg Universitetshospital. O DNPR contém um registo único de todos os doentes internados no país desde 1977; com códigos de diagnóstico CID10 da OMS desde 1994. O registro identifica os pacientes com base no número de identificação pessoal exclusivo de cada pessoa que vive na Dinamarca. As pesquisas de código de diagnóstico nos quatro hospitais terciários são feitas além da pesquisa DNPR para fornecer uma maior probabilidade de identificar todos os pacientes com cCPHD na Dinamarca.

   As buscas do DNPR e dos quatro hospitais locais serão realizadas usando os códigos ICD10 E23.0-E23.9 (deficiências hormonais da hipófise e outras doenças da glândula pituitária), Q89.2G (malformação congênita da hipófise) e Q04.0-Q04.9 (outras malformações cerebrais congênitas) pelo período de 25 anos: 1º de janeiro de 1996 a 31 de dezembro de 2020. Pacientes com os diagnósticos adicionais C69.0-C72.9 (câncer nos olhos, cérebro, outras partes do SNC), C75.1-C75.3 (câncer na hipófise, corpo pineal e craniofaringeomas), D35.2 - D35.4 (tumores benignos da glândula pituitária, corpo pineal ou ducto craniofaríngeo) e D33.0-D33.9 (tumores benignos no cérebro e na medula espinhal) serão excluídos. Pacientes com os códigos de diagnóstico CID10 A80.0-A89.9 (infecções do sistema nervoso central) e/ou I60.0-I64.9 (hemorragia subaracnóidea não traumática, hemorragia intracerebral não traumática, outras hemorragias intracranianas não traumáticas e não especificadas, infarto cerebral, acidente vascular cerebral não especificado como hemorragia ou infarto) registrado antes do momento do E23.0-E23.9 diagnóstico também será excluído.

   Para os pacientes identificados, uma revisão retrospectiva do arquivo hospitalar será realizada para confirmar o diagnóstico de cCPHD e excluir pacientes que atendam a um dos critérios de exclusão.

   Os dados usados ​​neste projeto são encontrados em diários de pacientes e incluem o seguinte: data de nascimento, sexo indicado pela presença de órgãos genitais masculinos/femininos (masculino/feminino), nascido na Dinamarca (sim/não), presença de diagnóstico CID-10 códigos de interesse (sim/não), data e resultados das amostras de sangue e testes de estimulação de interesse (baixo/normal/inadequadamente alto/alto), data e resultado da medição da osmolaridade da urina (baixo/normal/alto), anormalidades da adeno-hipófise , neurohipófise, haste hipofisária, linha média e cérebro pela última ressonância magnética (aplasia/hipoplasia/ectópica/normal ou sim/não) e descrições de arquivo hospitalar de características clínicas de deficiências hormonais (sim/não).

   Todas as deficiências hormonais serão validadas retrospectivamente usando um conjunto de critérios de deficiência hormonal. Os critérios foram definidos por cinco endocrinologistas pediátricos experientes, incluindo um representante de cada um dos hospitais altamente especializados, e foram baseados em diretrizes endocrinológicas nacionais e internacionais, na literatura publicada e na prática clínica dos hospitais altamente especializados.

3. Ética

   Este estudo foi aprovado pelo Secretariado de Gestão e pelo Secretariado Regional e Jurídico da Região do Sul da Dinamarca (n.º j. 20/58158). Para garantir a conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados e a Lei Dinamarquesa de Proteção de Dados, os dados foram coletados e gerenciados em colaboração com a Open Patient data Explorative Network (OPEN) usando o Microsoft SharePoint e REDCap (Research Electronic Data Capture).

4. design participativo

   O protocolo do estudo foi elaborado após contatos preliminares com 10 pais de crianças com cCPHD no Odense University Hospital. Os pais expressaram a necessidade de divulgação de vários aspectos do cCPHD para melhorar o manejo futuro desta doença rara. Alguns enfatizaram a necessidade de identificação de sinais precoces de cCPHD para contribuir para o diagnóstico mais rápido possível, já que o atraso no diagnóstico tem sido um problema importante, às vezes com risco de vida para seus filhos, por exemplo, desidratação hipernatriêmica grave com s-sódio de 180 mmol/L em um recém-nascido com cCPHD e diabetes insipidus. Outros enfatizaram os benefícios da divulgação dos bons resultados do tratamento especializado precoce e centralizado, incluindo a terapia androgênica em bebês do sexo masculino com hipogonadismo. Outros queriam passar a mensagem de que crianças com cCPHD não sindrômico podem viver uma vida normal com desempenho escolar normal. Outros enfatizaram que o CPHD deve ser procurado em síndromes com potencial CPHD ou crianças com uma síndrome desconhecida para otimizar, por exemplo, seu crescimento e função cerebral. Um dos pais concordou em fazer parte do grupo do projeto.

5. Perspectivas

   Tendo em vista que a cCPHD é uma doença rara e complexa, potencialmente fatal, a escassez de literatura sobre o assunto e a falta de estimativas de incidência, espera-se que este estudo forneça informações importantes a serem publicadas. Uma boa compreensão da doença é crucial e pode levar os pacientes a serem diagnosticados mais cedo.

6. Divulgação dos resultados

   O estudo será publicado como um ou dois artigos em periódicos internacionais revisados ​​por pares. Um comunicado de imprensa dinamarquês e inglês será feito no momento da publicação. Apresentações orais ou pôsteres serão apresentados em reuniões nacionais, por ex. A Sociedade Dinamarquesa de Endocrinologia Pediátrica (DSPE) e reuniões internacionais, por ex. a reunião anual da Sociedade Europeia de Pediatria (ESPE) ou ENDO. Uma palestra popular está agendada em uma reunião na organização de pacientes The Danish Pituitary Network

7. grupo de projeto

   Henrik Thybo Christesen, Consultor, Professor, Ph.D, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dinamarca. Supervisor de projetos.

   Dorte Hansen, Consultora, Professora Associada, Ph.D, MD, Hans Christian Andersen Children's Hospital, Odense University Hospital, Dinamarca. Coorientador do projeto.

   Niels Holtum Birkebæk, Consultor, Ph.d, MD, Departamento de Pediatria, Aarhus University Hospital Skejby, Dinamarca. Colaborador do local de estudo.

   Ann-Margrethe Rønholt Christensen, professora associada, Departamento de Pediatria, Aalborg University Hospital, Dinamarca. Colaborador do local de estudo.

   Rikke Bodin Beck-Jensen, Consultor, Ph.d, MD, Dept. De Crescimento e Reprodução, Rigshospitalet. Colaborador do local de estudo

   Louise Kjersgaard Jakobsen, estudante de medicina do ano de pesquisa

8. Fundos

Este trabalho foi financiado pelo Odense University Hospital Fund (j.no. A4599) e Dagmar Marshalls Fund (29/04/2021).