Estudo de BMF-219 em indivíduos adultos saudáveis ​​e em indivíduos adultos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM)

Critério de inclusão:

Sujeito Saudável:

1. Homens ou mulheres, idade ≥18 e ≤65 anos.
2. IMC ≥18 e ≤35 kg/m2.
3. Os indivíduos são saudáveis ​​com base em seu histórico médico, exame físico, ECG e dados laboratoriais de rotina.
4. As mulheres não devem estar grávidas, não amamentando e podem estar na pós-menopausa (definida como amenorréica por pelo menos 1 ano sem tomar contraceptivos orais [ACOs] sem uma causa alternativa). Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais durante o estudo e devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e por aproximadamente 90 dias após a última administração do produto experimental para evitar a gravidez. Contracepção adequada é definida como anticoncepcionais orais, intravaginais, transdérmicos, implantáveis ​​ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, esterilização cirúrgica (obtida por meio de histerectomia, ooforectomia ou salpingectomia bilateral ou laqueadura tubária) além de/ou uma combinação de um sistema intrauterino de liberação de hormônios. SIU) e espermicida por pelo menos 90 dias. As fêmeas devem estar dispostas a abster-se de doação de óvulos e fertilização in vitro durante o tratamento e até o fim da exigência de contracepção. Se necessário, mulheres devem ser aconselhadas a procurar orientação sobre doação de óvulos e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
5. Os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em se comprometer com a abstinência contínua de relações sexuais ou que eles ou suas parceiras usarão pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes ao se envolverem em atividades sexuais reprodutivas durante o estudo e evitarão a concepção por 90 dias após a última dose de BMF-219. Os homens devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante o tratamento e até o final da exigência de contracepção. Se necessário, os indivíduos do sexo masculino devem ser aconselhados a procurar aconselhamento sobre doação de esperma e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
6. Todos os indivíduos devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito e assinado e estar dispostos e aptos a cumprir todos os procedimentos e testes do estudo.

Indivíduos com DM2:

1. Homens ou mulheres, idade ≥18 e ≤65 anos.
2. Diagnosticado com DM2 nos últimos 15 anos.

3. Tratado com controle do estilo de vida com ou sem no máximo 3 medicamentos antidiabéticos (metformina*, inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 [SGLT2], agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon [GLP-1Ra], inibidor da dipeptidil peptidase IV [DPP 4I] [somente alogliptina e sitagliptina], com uma dose estável por pelo menos 2 meses antes da triagem.

   * Se estiver tomando metformina, o sujeito deve estar em uma dose mínima estável de ≥500mg/dia antes da visita de triagem.

4. HbA1c ≥7,0% e ≤10% na triagem.
5. IMC ≥25 e ≤40 kg/m2.
6. Se tratado com terapia hipolipemiante, a dose deve ser estável por pelo menos 30 dias antes da triagem.
7. As mulheres não devem estar grávidas, não amamentando e podem estar na pós-menopausa (definida como amenorréica por pelo menos 1 ano sem tomar contraceptivos orais [ACOs] sem uma causa alternativa). Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais durante o estudo e devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e por aproximadamente 90 dias após a última administração do produto experimental para evitar a gravidez. Contracepção adequada é definida como anticoncepcionais orais, intravaginais, transdérmicos, implantáveis ​​ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, esterilização cirúrgica (obtida por meio de histerectomia, ooforectomia ou salpingectomia bilateral ou laqueadura tubária) além de/ou uma combinação de um sistema intrauterino de liberação de hormônios. SIU) e espermicida por pelo menos 90 dias. As fêmeas devem estar dispostas a abster-se de doação de óvulos e fertilização in vitro durante o tratamento e até o fim da exigência de contracepção. Se necessário, mulheres devem ser aconselhadas a buscar orientação sobre doação de óvulos e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
8. Os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em se comprometer com a abstinência contínua de relações sexuais ou que eles ou suas parceiras usarão pelo menos 2 métodos contraceptivos eficazes ao se envolverem em atividades sexuais reprodutivas durante o estudo e evitarão a concepção por 90 dias após a última dose de BMF-219. Os homens devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante o tratamento e até o final da exigência de contracepção. Se necessário, os indivíduos do sexo masculino devem ser aconselhados a procurar aconselhamento sobre doação de esperma e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.
9. Todos os indivíduos devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado por escrito e assinado e estar dispostos e aptos a cumprir todos os procedimentos e testes do estudo.

Critério de exclusão:

Sujeitos Saudáveis:

1. Evidência ou história de qualquer doença clinicamente significativa dos seguintes sistemas:

   pulmonar, gastrointestinal (apendicectomia, correção de hérnia e colecistectomia são permitidas), cardiovascular (incluindo história de arritmia ou atrasos na condução no ECG), hepática, neurológica, psiquiátrica, renal, geniturinária, endócrina, metabólica, dermatológica ou hematológica.

2. Evidência ou história de malignidade (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular completamente ressecado da pele sem recorrência por 12 meses).
3. Um ECG considerado pelo investigador indicativo de doença cardíaca ativa ou com anormalidades que possam interferir na interpretação das alterações nos intervalos do ECG na triagem. Intervalo médio QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superior a 440 ms em ECGs triplicados realizados com 5 min de intervalo. Uso de medicamentos prescritos ou de venda livre conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT ou QTcF. (Como um guia para medicamentos conhecidos associados ao prolongamento do QTc, consulte a seguinte página da Web da Credible Meds para obter uma lista de medicamentos que prolongam o QT e/ou causam Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf)

4. Histórico de hipertensão ou hipertensão não tratada (pressão arterial sistólica (PA) sentada

   ≥140 e PA diastólica ≥90 mm Hg). [Se a pressão arterial for ≥140/90, são permitidas 3 leituras consecutivas de PA após repouso de 5 minutos antes de cada leitura. A média de 3 leituras de PA será registrada.]

5. História pessoal ou familiar conhecida (parente de primeiro grau) de neoplasia endócrina múltipla tipo 1.
6. História de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal que poderia potencialmente alterar a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (exceto apendicectomia, correção de hérnia e/ou colecistectomia).
7. Uma história ou evidência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) na triagem ou infecção ativa por COVID-19 na triagem. Uma infecção por COVID-19 que exija hospitalização nos últimos 30 dias antes da visita de triagem não é permitida.
8. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 30 dias após o início do produto experimental.
9. Indivíduos com triagem positiva de abuso de drogas (exceto maconha [tetraidrocanabinol (THC)]) e/ou consumo de produtos contendo semente de papoula (bolo de semente de papoula, biscoitos, bagels) dentro de 48 horas antes da dosagem serão excluídos.
10. Qualquer perda significativa de sangue, doação de 1 unidade (450 mL) ou mais de sangue ou transfusão recebida de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 2 meses antes da dosagem.
11. Fumante atual de mais de 5 cigarros por dia.

12. Qualquer uso regular de medicamentos prescritos ou não prescritos que não possam ser interrompidos na triagem (exceções podem ser discutidas com o Monitor Médico da Biomea ou pessoa designada).

    O uso de inibidores da bomba de prótons é proibido. Antiácidos são permitidos, mas devem ser administrados no mínimo 2 horas antes ou 2 horas após a administração do medicamento em estudo. Indivíduos recebendo IBPs que mudam para antagonistas do receptor H2 são elegíveis para inclusão no estudo. No período do estudo, no entanto, o medicamento do estudo deve ser administrado pelo menos 2 horas antes e aproximadamente 10 horas após a administração de um bloqueador H2.

13. Uso excessivo de bebidas contendo metilxantina (>8 xícaras/dia de café, chá, refrigerante ou chocolate). Antes da entrada no CRC na Fase 1, os sujeitos não podem usar quantidades excessivas de café e/ou uma dieta que se desvie notavelmente da dieta 'normal' (de acordo com o julgamento do Investigador). O uso de bebidas ou alimentos contendo metilxantina (café, chá, cola, chocolate) e álcool não é permitido nas 12 horas antes da entrada no CRC e durante a permanência no CRC.
14. Laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja ou suco de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas ou sucos de frutas, ingestão ou tratamento com qualquer inibidor, indutor ou substrato do CYP3A4 dentro de uma semana antes da dosagem no Dia 1.
15. Receber uma intervenção experimental ou ter participado de outro ensaio clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for menor, antes da triagem. Uma exceção pode ser feita se o indivíduo estiver inscrito em um estudo observacional não terapêutico (registro) ou na parte observacional de um estudo terapêutico em que a autoridade patrocinadora autorize a inscrição.

16. Qualquer alergia conhecida ou suspeita ao produto em estudo, compostos similares ou excipientes.

    História de atopia (manifestações alérgicas graves ou múltiplas) ou alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas.

17. Histórico de qualquer doença, condição médica subjacente ou condição médica ou psicológica instável (incluindo abuso de drogas ou álcool) que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar risco adicional na administração do medicamento do estudo ao sujeito.
18. Atualmente fazendo dieta (programa formal de perda de peso) e/ou está usando ou usou dentro de 2 meses após a triagem qualquer medicamento para controle de peso (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamida ou qualquer outro, seja por prescrição ou como parte de um estudo clínico) ou tentativas de dieta usando suplementos de ervas ou medicamentos de venda livre.

Indivíduos com DM2

1. Diabetes Mellitus tipo 1 ou uma forma secundária de diabetes ou qualquer história prévia de cetoacidose diabética.
2. Teve recorrência (≥2 episódios) de hipoglicemia grave (definida pela ocorrência de sintomas neuroglicopênicos que requerem a assistência de outra pessoa para recuperação) nos últimos 6 meses antes da triagem ou tem história de hipoglicemia sem conhecimento ou reconhecimento deficiente de sintomas hipoglicêmicos como julgado pelo Investigador.
3. História pessoal ou familiar conhecida (parente de primeiro grau) de neoplasia endócrina múltipla tipo 1.
4. Uso de medicamentos antidiabéticos (sulfonilureias, insulina, inibidor da dipeptidil peptidase IV [DPP-4I] [somente linagliptina e saxagliptina]) nos últimos 2 meses antes da triagem.
5. Glicemia plasmática em jejum ≥270 mg/dL.
6. Peptídeo C em jejum <0,8 ng/ml.
7. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da triagem: infarto do miocárdio (IM), angina, enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea (angiogramas diagnósticos são permitidos), ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca congestiva descompensada , ou atualmente tem insuficiência cardíaca Classe III ou IV da Associação de Saúde de Nova York.
8. Um ECG considerado pelo investigador indicativo de doença cardíaca ativa ou com anormalidades que possam interferir na interpretação das alterações nos intervalos do ECG na triagem. Intervalo médio QTcF (Fridericia [QTcF=QT/RR1/3]) superior a 450 ms em ECGs triplicados realizados com 5 min de intervalo. O uso de medicamentos prescritos ou de venda livre conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT ou QTc está excluído. (Como um guia para medicamentos conhecidos associados ao prolongamento do QTc, consulte a seguinte página da Web da Credible Meds para obter uma lista de medicamentos que prolongam o QT e/ou causam Torsades de Pointes, https://crediblemeds.org/pdftemp/pdf/CombinedList .pdf.)
9. Indivíduos com triglicerídeos em jejum ≥500 mg/dL.
10. Têm uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 pela Equação de Creatinina CKD-EPI na triagem.
11. Função hepática prejudicada, definida como triagem de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥1,5 × LSN, bilirrubina ≥1,5 × LSN
12. História de pancreatite aguda ou crônica.
13. Lipase sérica e/ou amilase acima do LSN.
14. Uma história ou evidência de HIV ou HCV ativo, HBV ativo ou infecção ativa por COVID-19 na triagem. Uma infecção por COVID-19 que requer hospitalização (ou alta do hospital) nos últimos 30 dias antes da consulta de triagem.
15. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 30 dias após o início do produto experimental.
16. Indivíduos com triagem positiva de abuso de drogas (exceto maconha [tetraidrocanabinol (THC)]) e/ou consumo de produtos contendo semente de papoula (bolo de semente de papoula, biscoitos, bagels) dentro de 48 horas antes da dosagem serão excluídos.
17. Hipotireoidismo/hipertireoidismo não tratado ou não controlado definido como hormônio estimulante da tireoide (TSH) >6 mIU/L ou <0,4 mUI/L (em dose estável de reposição da tireoide por 3 meses antes da triagem).

18. Hipertensão grave não controlada tratada ou não tratada (pressão arterial sistólica sentado >150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥95 mmHg). [Se a pressão arterial for ≥150/95, então 3 leituras consecutivas de PA são permitidas após repouso de 5 minutos antes de cada leitura.

    A média de 3 leituras de PA será registrada.]

19. Ativa ou história de retinopatia proliferativa ou maculopatia que requer tratamento.
20. Neuropatia diabética significativa conhecida e neuropatia autonômica, conforme evidenciado por retenção urinária, taquicardia em repouso (frequência cardíaca ≥120/min) ou diarreia diabética.
21. Diagnóstico ou tratamento de qualquer câncer nos últimos 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ, melanoma in situ ) tratados com terapia potencialmente curativa.
22. História de cirurgia estomacal ou intestinal ou ressecção e/ou gastroparesia que potencialmente alterariam a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (exceto que serão permitidos apendicectomia, correção de hérnia e/ou colecistectomia).
23. História de cirrose.
24. Qualquer perda significativa de sangue, doação de 1 unidade (450 mL) ou mais de sangue ou transfusão recebida de qualquer sangue ou hemoderivados dentro de 2 meses antes da dosagem.
25. Fumantes atuais de mais de 3 cigarros por dia.
26. Antes da entrada no CRC na Fase 2 (incluindo a entrada no CRC para o teste de sangue PK no Dia 1, Semana 1 e Visita da Semana 4), os participantes não estão autorizados a usar quantidades excessivas (> 8 xícaras/dia de café, chá, refrigerante, chocolate ou laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja ou suco de toranja, pomelos, frutas cítricas exóticas ou sucos de frutas e/ou uma dieta que se desvia notavelmente da dieta 'normal' de acordo com o julgamento do Investigador). Não é permitido o uso de bebidas ou alimentos contendo metilxantina (café, chá, cola, chocolate), frutas e sucos de frutas mencionados acima e álcool nas 12 horas antes da entrada no CRC e durante a permanência no CRC.
27. Tratamento com corticosteroides sistêmicos (>10 mg de prednisona ou equivalente diariamente) dentro de 60 dias após a primeira dose que, na opinião do investigador, pode interferir no nível de glicose. Esteróides tópicos, inaladores contendo esteróides e sprays nasais são permitidos no estudo.
28. Atualmente fazendo dieta (programa formal de perda de peso) e/ou está usando ou usou dentro de 2 meses após a triagem qualquer medicamento para controle de peso (Bupropion-naltrexone [Contrave], orlistat [Xenical], lorcaserin [Belviq], fentermina, fentermina-topiramato [Qsymia], mazindol, pramlintide, zonisamida ou qualquer outro, seja por prescrição ou como parte de um estudo clínico) ou tentativas de dieta usando suplementos de ervas ou medicamentos de venda livre.
29. O uso de inibidores da bomba de prótons é proibido. Antiácidos são permitidos, mas devem ser administrados no mínimo 2 horas antes ou 2 horas após a administração do medicamento em estudo. Indivíduos recebendo IBPs que mudam para antagonistas do receptor H2 são elegíveis para inclusão no estudo. No período do estudo, no entanto, o medicamento do estudo deve ser administrado pelo menos 2 horas antes e aproximadamente 10 horas após a administração de um bloqueador H2.
30. Tratamento com qualquer inibidor, indutor ou substrato CYP3A4 dentro de uma semana antes da dosagem no Dia 1.
31. Receber uma intervenção experimental ou ter participado de outro ensaio clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento antes da triagem. Uma exceção pode ser feita se o indivíduo estiver inscrito em um estudo observacional não terapêutico (registro) ou na parte observacional de um estudo terapêutico em que a autoridade patrocinadora autorize a inscrição.
32. Qualquer alergia conhecida ou suspeita ao produto em estudo, compostos similares ou excipientes. Tem história de atopia (manifestações alérgicas graves ou múltiplas) ou alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas.
33. Histórico de qualquer doença, condição médica subjacente ou condição médica ou psicológica instável (incluindo abuso de drogas ou álcool) que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou representar risco adicional na administração do medicamento do estudo ao sujeito.