Células CAR-T alogênicas P-CD19CD20-ALLO1 no tratamento de indivíduos com doenças malignas de células B

Critério de inclusão:

1. Deve ter assinado consentimento informado por escrito.
2. Homens ou mulheres ≥ 18 anos de idade.
3. Deve ter diagnóstico confirmado confirmado por biópsia prévia de DLBCL, FL, MCL, MZL, PMBCL ou CLL.

4. Diagnóstico de um dos seguintes:

   1. DLBCL, FL, MCL, MZL ou PMBCL pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016 (Swerdlow, 2016)
   2. LLC que atende aos critérios diagnósticos publicados (Hallek, 2018):

   eu. Células B monoclonais (restritas à cadeia leve kappa ou lambda) que co-expressam clonalmente ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 ou CD23) e CD5.

   ii. Prolinfócitos compreendendo ≤ 55% dos linfócitos do sangue. iii. Presença de ≥ 5 × 109 linfócitos B/L (5.000/µL) no sangue periférico (em qualquer momento desde o diagnóstico inicial).

5. A LLC deve ser documentada como positiva para CD20.

6. A LLC deve ser documentada como doença ativa que atende ≥ 1 dos seguintes critérios iwCLL 2018 (Hallek, 2018) para necessidade de tratamento:

   1. Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia (hemoglobina < 10 g/dL) e/ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000/μL)
   2. Esplenomegalia maciça (ou seja, ≥ 6 cm abaixo da margem costal esquerda), progressiva ou sintomática.
   3. Nódulos maciços (ou seja, ≥ 10 cm no maior diâmetro), linfadenopatia progressiva ou sintomática.
   4. Linfocitose progressiva com aumento > 50% durante um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos (LDT) < 6 meses. O LDT pode ser obtido por extrapolação de regressão linear da contagem absoluta de linfócitos (ALC) obtida em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em indivíduos com contagens iniciais de linfócitos sanguíneos < 30 × 109/L (30.000/μL), o LDT não deve ser utilizado como parâmetro único para definir a indicação de tratamento. Além disso, devem ser excluídos factores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia que não a LLC (por exemplo, infecções).
   5. Sintomas constitucionais documentados no prontuário do sujeito com medidas objetivas de suporte, conforme apropriado, definidos como ≥ 1 dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença:

   eu. Perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses antes da triagem.

   ii. Fadiga significativa (pontuação de desempenho ECOG 2; incapacidade de trabalhar ou realizar atividades habituais).

   iii. Febre superior a 100,5°F ou 38,0°C por ≥ 2 semanas antes da triagem sem evidência de infecção.

   4. Suores noturnos por > 1 mês antes da triagem sem evidência de infecção.

7. DLBCL, FL, MCL, MZL ou PMBCL devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios de Lugano 2016 (Cheson, 2016).

8. Deve ter doença recidivante/refratária, conforme definido pelo seguinte:

   1. DLBCL, FL, MCL ou PMBCL: receberam 2 linhas de terapia que devem incluir rituximabe, ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina (ou seja, hidroxidaunomicina), sulfato de vincristina (ou seja, oncovin) e prednisona (R-CHOP) ou regime equivalente e autólogo transplante de células-tronco (ASCT) ou CD19 autólogo direcionado à terapia CAR-T, ou não candidato a ASCT ou CD19 autólogo direcionado a CAR-T.

      OU

   2. MZL: recebeu 2 linhas de terapia que devem incluir um anticorpo monoclonal CD20 (mAb) e um inibidor de tirosina quinase Bruton (BTKi) OU
   3. LLC: recebeu 2 linhas de terapia que devem incluir um mAb CD20 e um BTKi
9. Deve estar disposto a praticar o controle da natalidade desde o momento da triagem e durante todo o primeiro ano do estudo após a administração de P-CD19CD20-ALLO1 (homens e mulheres com potencial para engravidar).
10. Deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo dentro de 3 dias antes de iniciar o regime de quimioterapia para linfodepleção (mulheres com potencial para engravidar).
11. Deve ter passado pelo menos 90 dias desde o ASCT, se realizado.
12. Deve ter passado pelo menos 4 semanas desde a terapia CAR-T autóloga, se tal terapia foi administrada (o monitor médico deve aprovar a terapia CAR T anterior ou outra terapia anterior direcionada a células T).

13. Deve ter função de órgão vital adequada, definida a seguir (ou aprovação do monitor médico):

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração estimada de creatinina

       ≥ 30 mL/min conforme calculado pela fórmula de Cockcroft Gault e não dependente de diálise.

    2. Função hematológica adequada, incluindo:

    eu. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/μL na ausência de suporte de fator de crescimento (fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] em 7 dias ou peg-G-CSF em 14 dias) ii. Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL na ausência de suporte transfusional (transfusão de plaquetas em até 7 dias) iii. Hemoglobina ≥ 8 g/dL na ausência de suporte transfusional (contagem de glóbulos vermelhos ou sangue total em 7 dias) c. Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (a menos que haja história de Síndrome de Gilbert, caso em que níveis de bilirrubina ≤ 3 mg/dL ).

    d. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%. A avaliação da FEVE deve ter sido realizada dentro de 4 semanas após a inscrição.

14. Deve ter se recuperado de toxicidades devido a terapias anteriores até Grau ≤ 2 de acordo com os critérios NCI CTCAE v5.0 ou com a linha de base anterior do sujeito.
15. Deve ter um status de desempenho ECOG de 0 a 2.

Critério de exclusão:

1. Está grávida ou amamentando.
2. Tem acesso venoso inadequado.
3. Tem anemia hemolítica ativa, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), coagulação intravascular disseminada, leucostase ou amiloidose.
4. Tem uma segunda malignidade ativa (não livre de doença por pelo menos 5 anos), além de linfoma não-Hodgkin ou LLC, excluindo neoplasias de baixo risco, como células basais não metastáticas ou carcinoma de células escamosas da pele.
5. Tem doença autoimune ativa, como psoríase, esclerose múltipla, lúpus, artrite reumatóide, etc. (o monitor médico determinará se a doença é ativa e autoimune).
6. Tem histórico de doença significativa do sistema nervoso central (SNC), como acidente vascular cerebral, epilepsia, linfoma primário do SNC, etc. (o monitor médico determinará se é significativo).
7. Tem uma infecção sistêmica ativa (por exemplo, causando febre ou necessitando de tratamento antimicrobiano).
8. Tem histórico de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus linfotrópico T humano (HTLV) ou qualquer síndrome de imunodeficiência. Indivíduos com histórico de hepatite C tratada podem ser inscritos se forem negativos pela reação em cadeia da polimerase da hepatite C (PCR) em múltiplas ocasiões e com aprovação do monitor médico.
9. É positivo para infecção pelo vírus do herpes humano (HHV)-6 ou HHV-7 por reação em cadeia da polimerase (PCR) na visita de triagem (os indivíduos podem ser incluídos no estudo se forem positivos para anticorpos HHV-6 ou HHV-7, mas PCR -negativo).
10. Tem insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável ou história de infarto do miocárdio ou arritmia significativa (por exemplo, fibrilação atrial, taquiarritmias ventriculares sustentadas [> 30 segundos], etc.).
11. Tem qualquer distúrbio psiquiátrico ou médico (por exemplo, cardiovascular, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário, imunodeficiência ou distúrbio pulmonar não especificado de outra forma) que, na opinião do investigador ou monitor médico, impediria a participação segura e/ou adesão ao protocolo (incluindo condições médicas ou resultados laboratoriais que indiquem uma probabilidade significativa de não se qualificar ou de ser incapaz de se submeter a quimioterapia condicionada e/ou administração de células CAR-T).
12. Recebeu medicamentos anticâncer não mAb dentro de 2 semanas após o início da quimioterapia condicionante.
13. Recebeu terapia com mAb dentro de 4 semanas após o início da quimioterapia condicionante.
14. Recebeu medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas após a administração de P-CD19CD20-ALLO1 e/ou espera que precise deles durante o estudo (o monitor médico determinará se um medicamento é considerado imunossupressor).
15. Recebeu terapia com corticosteroides sistêmicos ≥ 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide dentro de 1 semana ou 5 meias-vidas (o que for menor) após a administração de P-CD19CD20-ALLO1 ou espera-se que necessite durante o curso de o estudo. (Esteróides tópicos e inalados são permitidos. Os corticosteróides sistêmicos são contra-indicados após receber células P-CD19CD20-ALLO1 fora das orientações específicas do estudo).
16. Tem metástases no SNC ou envolvimento sintomático do SNC (incluindo carcinomatose leptomeníngea, neuropatias cranianas ou lesões de massa e compressão da medula espinhal).
17. Tem histórico de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
18. Tem histórico de ter sido submetido a transplante alogênico ou xenogênico, ou foi submetido a transplante autólogo dentro de 90 dias.
19. Recebeu terapia celular alogênica anterior.
20. História ou grau ≥ 3 HLH/MAS ou neurotoxicidade com terapias anteriores (todos os sintomas de HLH/MAS, neurotoxicidade ou SRC de terapias anteriores devem ser resolvidos no momento da inscrição).