Um estudo aberto, multicêntrico, de fase I para avaliar a segurança, farmacocinética e eficácia preliminar do YY201 em pacientes com tumores sólidos avançados e doenças hematológicas malignas

Critério de inclusão:

• 1. Os pacientes compreendem e assinam totalmente o TCLE, participam voluntariamente do estudo e são capazes de seguir e concluir todos os procedimentos do estudo.

  2. Idade entre 18 e 80 anos (incluindo limites superiores e inferiores), homem ou mulher. 3. A falha do tratamento padrão (progressão da doença após o tratamento ou efeitos colaterais do tratamento sem tolerância), ou tratamento superior, ou não se aplica ao tratamento padrão atual para pacientes com:

  • A excisão cirúrgica é confirmada por histologia ou citologia ou pacientes metastáticos com tumor sólido avançado;
  • Pacientes com malignidades hematológicas recidivantes ou refratárias 4. Para pacientes com tumores sólidos avançados (fase de aumento de dose), pelo menos uma lesão tumoral que possa ser avaliada de acordo com RECIST, versão 1.1; (Fase de expansão da dose) Pelo menos uma lesão tumoral mensurável de acordo com RECIST, versão 1.1 (um tumor localizado na área previamente irradiada ou em outro local de tratamento locorregional e geralmente não é considerado uma lesão mensurável, a menos que haja progressão ou persistência definitiva além 3 meses de radiação); 5. Na fase de expansão da dose, a inscrição foi limitada a:
  • Tumores sólidos avançados (predominantemente câncer de mama triplo-negativo, câncer de pâncreas e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço) que são sensíveis à terapia com STAT3;
  • Linfoma periférico de células T (PTCL) com mutação STAT3 refratária ou recidivada após pelo menos uma ou mais linhas de terapia sistêmica;
  • Para pacientes com PTCL, a tomografia computadorizada realizada dentro de 28 dias antes da entrada no estudo deve mostrar pelo menos uma lesão tumoral mensurável em duas direções verticais, com lesões nodais > 1,5cm na maior dimensão e lesões extranodais > 1,0cm (de acordo com os critérios de lugano de 2014) .

  • Leucemia mieloide aguda recidivante/refratária que é sensível à terapia com STAT3, excluindo leucemia promielocítica aguda (APL) e outras LMA secundárias (por exemplo, transformação de SMD, LMC em fase blástica, etc.) 6. Condição física ECOG≤1 7. Pacientes com doença avançada o câncer primário de fígado deve atender à classificação de função hepática de Child-Pugh: grau A e melhor grau B (≤7).

    8. A verificação regular precisa atender aos seguintes requisitos:

  • Para tumores sólidos avançados, é necessária função adequada da medula óssea, do fígado e dos rins:

Sistema sanguíneo dentro de 14 dias (não recebeu transfusões de sangue ou tratamento com fator estimulante hematopoético) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L Hemoglobina (Hb) ≥85g/ L Função hepática Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN Alanina aminotransferase (ALT) ≤3×ULN; Disseminação para o fígado ou paciente com câncer de fígado: 5 ou menos x LSN Aspartato aminotransferase (AST) ou menos 3 x LSN. Disseminação para o fígado ou paciente com câncer de fígado: 5 ou menos x LSN Função renal Creatinina (Cr) ou menos 1,5 x LSN Depuração de creatinina (Ccr) (calculada somente quando creatinina > 1,5× LSN) ≥50ml/min (calculada de acordo com Cockcroft- Fórmula de Gault, ver Anexo 2 do protocolo) Função de coagulação sanguínea Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×ULN Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN Proteína urinária Rotina de urina/proteína urinária de 24 horas qualitativa ≤1+; Ou proteína na urina qualitativa ≥2+, proteína na urina de 24 horas <1g

• Para pacientes com PTCL, hemoglobina sanguínea de rotina ou 80 g/L, acuidade de neutrófilos 1,0 x 10^9 / L, 75 x 10^9 ou superior plaquetas/L (dentro de 14 dias antes do teste sem transfusão de sangue ou uso de fator estimulante biológico );
• Para pacientes com LMA, contagem de leucócitos ≤25 ×10^9/L (a hidroxiureia foi permitida, mas não por 3 dias antes da administração do medicamento em estudo); 9. Concordou em fornecer amostras de tecido tumoral de arquivo ou amostras de tecido fresco (fase de expansão da dose) 10. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses. 11. As mulheres com potencial para engravidar tiveram que apresentar um teste de gravidez negativo no soro ou na urina 7 dias antes da primeira dose. Pacientes férteis do sexo masculino ou feminino voluntariamente durante o período do estudo e no final do medicamento do estudo dentro de 30 dias após o uso de métodos anticoncepcionais eficazes, como abstinência, cortes do tipo tela de proteção dupla, preservativos, método contraceptivo de contraceptivos orais ou injetáveis, intrauterinos dispositivo, etc Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas férteis, a menos que a paciente tenha sido submetida à menopausa natural, menopausa artificial ou esterilização (por exemplo, histerectomia, adnoforectomia bilateral ou irradiação ovariana radioativa).

Critério de exclusão:

• 1. As reações adversas da terapia antineoplásica anterior não se recuperaram para grau CTCAE 5.0 ≤1 (exceto para toxicidades sem riscos de segurança avaliadas pelos investigadores, como alopecia, neurotoxicidade periférica grau 2 e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal); 2. Metástases parenquimatosas ou leptomeníngeas clinicamente sintomáticas que foram consideradas pelo investigador como inelegíveis para inscrição e, para pacientes com LMA, envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) 3. Dentro de 4 semanas antes do parto pela primeira vez recebeu quimioterapia, radioterapia, terapia biológica e terapia endócrina, terapia imunológica, como medicamentos antitumorais, com exceção das seguintes situações:

  • Nitrosoureia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo;
  • Fluorouracilas orais e agentes direcionados a moléculas pequenas são administrados 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo ou dentro das cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo;
  • Ter indicações antitumorais para estudo do primeiro uso de medicamentos da medicina tradicional chinesa antes de 2 semanas;
  • Para contagem de leucócitos no sangue periférico (leucócitos> 25 x 109 / L) dos pacientes, permitindo o uso no tratamento dos primeiros e da hidroxiureia YY201 para controle de leucócitos do sangue periférico;

  • Quimioterapia intratecal profilática (citarabina, dexametasona e metotrexato), a menos que seja usada para prevenir leucemia central.

    4. Recebeu outros medicamentos ou tratamentos experimentais não listados 4 semanas antes da primeira dose; 5. Inibidor de STAT3 previamente recebido para tratamento antitumoral; 6. Cirurgia de órgãos importantes (excluindo biópsia por agulha) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento ou requerendo cirurgia eletiva durante o estudo; 7. Derrame pleural, ascite ou pericárdico maligno não controlado que foi considerado pelo investigador como inelegível para inscrição; 8. Incapaz de engolir drogas por via oral, ou pelos pesquisadores determinarem a condição de afetar seriamente a absorção do trato gastrointestinal, incluindo, mas não se limitando a, como doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa, por exemplo), ou síndrome de má absorção, ou diarreia crónica; 9. Pacientes que receberam um potente indutor ou inibidor do CYP3A4 1 semana antes da primeira dose ou que necessitaram de tratamento continuado com esses medicamentos durante o estudo; 10. Pacientes com úlcera gástrica e duodenal ativa, colite ulcerativa e outras doenças gastrointestinais, ou tumor não ressecado com sangramento ativo, ou outras condições que possam causar sangramento ou perfuração gastrointestinal conforme julgado pelo investigador; 11. Eventos tromboembólicos (incluindo eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório) ocorreram nos 12 meses anteriores à primeira dose do medicamento; 12. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, infarto agudo do miocárdio, angina grave/instável ou cirurgia de revascularização miocárdica nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento; Insuficiência cardíaca congestiva com grau ≥2 da New York Heart Association (NYHA); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; História de cardiomiopatia primária, prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou intervalo QTc de triagem >470ms em mulheres e >450ms em homens; 13. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou prévias com potencial recorrência (como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, vasculite, etc.), excluindo pacientes com doenças autoimunes da tireoide clinicamente estáveis ​​e diabetes mellitus tipo I; 14.Imunoterapia prévia com irAE grau ≥3 ou grau ≥2 miocardite imunomediada; 15. Pesquisadores devem determinar o significado clínico de 3 ou mais anormalidades eletrolíticas 16. Pacientes com infecção ativa necessitando de tratamento antiinfeccioso ou febre inexplicável (temperatura corporal >38,5°C) durante triagem ou antes da primeira dose do medicamento; 17. Pacientes com tuberculose pulmonar (TB) ativa que estejam recebendo tratamento anti-TB ou que tenham recebido tratamento anti-TB no período de 1 ano antes da primeira dose; Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); Pacientes com história de hepatite B estavam em fase de infecção ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA > limite de detecção do centro de pesquisa); Os pacientes com histórico de hepatite C estavam no estágio de infecção ativa, definido como teste de anticorpos VHC positivo e RNA VHC acima do valor de corte de detecção local; 18. Pacientes que receberam transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo, ou estão recebendo terapia imunossupressora após TCTH na triagem, ou têm doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) que requer controle de drogas:

  • Pacientes tratados com dose oral fixa e/ou corticosteroides tópicos para DECH cutânea podem ser inscritos com aprovação do Patrocinador.

    19.Mulheres grávidas (teste de gravidez positivo 14 dias antes da medicação) ou amamentando.

    20. Homens com necessidades de fertilidade; 21. Pacientes com conhecida dependência de álcool ou drogas; 22. Pacientes julgados pelo investigador que podem não conseguir cumprir todos os procedimentos do estudo; 23. Qualquer outra doença, anormalidade metabólica, exames físicos anormais ou anormalidades laboratoriais com significado clínico significativo. O investigador suspeita razoavelmente que o paciente tem uma doença ou estado que não é adequado para o uso do medicamento do estudo, ou que afetará a interpretação dos resultados do estudo, ou colocará o paciente em alto risco.