Adebrelimabe e um TKI em combinação com GEMOX no tratamento de primeira linha de cânceres avançados do trato biliar (BTC)

Critério de inclusão:

• 1) O paciente participou voluntariamente do estudo e assinou o termo de consentimento livre e esclarecido;
• 2) ≥ 18 anos (calculados no dia da assinatura do consentimento informado), sexo masculino ou feminino;
• 3) Pacientes com tumores malignos avançados das vias biliares confirmados por histopatologia ou citologia;
• 4) Os participantes devem ser capazes de fornecer tecido tumoral fresco ou arquivado (blocos fixados em formalina e embebidos em parafina [FFPE] ou pelo menos 5 lâminas FFPE não coradas) e seus relatórios patológicos. Se menos de 5 lâminas não coradas estiverem disponíveis do sujeito ou o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, devido ao esgotamento de testes diagnósticos anteriores), a inscrição poderá ser permitida caso a caso, após discussão;
• 5) O sujeito não é adequado para cirurgia, ou progrediu após cirurgia e/ou tratamento local;
• 6) Pacientes com progressão após terapia local, onde a terapia local (incluindo, mas não se limitando a cirurgia, radioterapia, embolização arterial, infusão arterial, ablação por radiofrequência, crioablação ou injeção percutânea de etanol) foi concluída pelo menos 4 semanas antes da imagem de base varredura, a toxicidade (exceto alopecia) causada pelo tratamento tópico deve ser restaurada para a classificação dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute, Versão 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) ≤ 1;
• 7) Nenhuma terapia sistêmica anterior para BTC
• 8) Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os requisitos do RECIST v1.1, o diâmetro longo da lesão mensurável na tomografia computadorizada espiral é ≥ 10 mm ou o diâmetro curto do linfonodo aumentado é ≥ 15 mm; a lesão que recebeu tratamento local no passado pode ser usado como lesão-alvo após a confirmação do progresso de acordo com os critérios do RECIST v1.1)
• 9) A pontuação de condição física do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0 ~ 2 (ver Anexo 1 para o padrão de pontuação ECOG);
• 10) Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
• 11) As funções dos órgãos principais são basicamente normais, e há graves anormalidades no sangue, coração, pulmão, fígado, rim, medula óssea e outras funções e doenças de imunodeficiência, que atendem aos requisitos do protocolo: A) Exame de rotina de sangue: (exceto para hemoglobina, nenhuma transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da triagem, nenhum uso de fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] e nenhum uso de terapia corretiva dentro de 7 dias) I. Hemoglobina ≥ 90 G/L; II. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; III. Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L; B) Exame bioquímico: (sem transfusão de albumina em 14 dias) I. Albumina sérica ≥ 29 G/L; II. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN); III. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o LSN;

4. Creatinina Cr ≤ 1,5 X LSN ou depuração de Cr > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

Masculino: depuração de Cr = ((140 anos) × peso corporal)/ (72 × Cr no sangue) Mulher: depuração de Cr = ((140 anos) × peso corporal)/ (72 × Cr no sangue) × 0,85 Unidade de peso: kg ; Unidade Cr do sangue: mg/mL; V. Proteína urinária < 2 + (se proteína urinária ≥ 2 +, proteína urinária de 24 horas (H) pode ser quantificada e proteína urinária de 24 horas < 1,0 G pode ser incluída no grupo); C) Função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (pode ser rastreado para uso de dose estável de terapia anticoagulante, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina e o INR está dentro do esperado faixa terapêutica do anticoagulante); D) Hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ LSN; se anormais, os níveis de T3 e T4 devem ser examinados e, se os níveis de T3 e T4 estiverem normais, podem ser incluídos; Ecodopplercardiograma colorido: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual a 60%.

• 12) Mulheres férteis: devem concordar em se abster de sexo (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método contraceptivo confiável e eficaz por pelo menos 120 dias a partir da assinatura do consentimento informado até a administração final do medicamento do estudo. O teste sérico de HCG deve ser negativo 7 dias antes do início do tratamento do estudo; E deve ser não lactante. Uma mulher é considerada fértil se ela menstruou, ainda não atingiu o status de pós-menopausa (não há períodos contínuos por ≥12 meses, nenhuma causa além da menopausa é encontrada) e não foi submetida a esterilização (como histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou bilateral). ooforectomia).
• 13) Para pacientes do sexo masculino cuja parceira seja mulher em idade reprodutiva, eles devem concordar em se abster de relações sexuais por pelo menos 120 dias a partir da assinatura do consentimento informado até a administração final do medicamento do estudo, ou em usar um método confiável e eficaz de contracepção. Os indivíduos do sexo masculino também tiveram que concordar em não doar esperma durante o mesmo período. Indivíduos do sexo masculino com parceira grávida são obrigados a usar preservativos e não precisam usar outros métodos contraceptivos.

Critério de exclusão:

• 1) Malignidades ativas diferentes de BTC dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma da próstata in situ, carcinoma cervical in situ, carcinoma da mama in situ, etc., poderiam ser incluídos no grupo.
• 2) Pacientes que estão se preparando ou já receberam transplante de órgão ou medula óssea alogênica;
• 3) Outro tratamento medicamentoso experimental recebido 28 dias antes do início do tratamento do estudo;
• 4) Ascite moderada e grave com sintomas clínicos, ou seja, necessitando de punção terapêutica, drenagem ou escore de Child-Pugh > 2 (exceto aqueles com apenas uma pequena quantidade de ascite nos exames de imagem, mas sem sintomas clínicos); derrame pleural e derrame pericárdico não controlado ou moderado ou mais;
• 5) Se houver histórico de sangramento gastrointestinal ou uma tendência definida de sangramento gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, como risco de sangramento ou varizes esofágicas e gástricas graves, lesões de úlcera gastrointestinal ativas locais e sangue oculto fecal positivo persistente , não devem ser incluídos no grupo (se o sangue oculto nas fezes for positivo no início do estudo, pode ser reexaminado, e se ainda for positivo após o reexame, é necessária endoscopia gastroduodenal (EGD), e varizes esofagogástricas com EGD sugerindo risco de sangramento não são elegíveis);
• 6) Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo;
• 7) Presença conhecida de sangramento hereditário ou adquirido (por exemplo, coagulopatia) ou trombofilia, por exemplo, em pacientes com hemofilia; uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes ou trombolíticos orais ou injetáveis ​​em dose completa para fins terapêuticos (aspirina em dose baixa, heparina de baixo peso molecular, uso profilático permitido);
• 8) uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia (dose máxima antiplaquetária) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol;
• 9) Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc., ocorridos 6 meses antes do início do tratamento do estudo;

• 10) Sintomas clínicos ou doenças cardíacas não bem controladas, como:

  1. FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) < 50% de acordo com o padrão II ou superior da New York Heart Association (NYHA) para disfunção cardíaca ou exame de ultrassonografia com Doppler colorido cardíaco;
  2. angina de peito instável;
  3. Infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes do início do tratamento do estudo;
  4. Arritmias supraventriculares ou ventriculares de importância clínica requerem tratamento ou intervenção;
  5. QTc > 450ms (masculino); QTc > 470ms (feminino) (o intervalo QTc é calculado pela fórmula de Fridericia; se o QTc estiver anormal, pode ser detectado três vezes com intervalo de 2 minutos, e o valor médio é obtido);
• 11) Hipertensão que não é bem controlada por medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg) (com base na média das leituras de PA obtidas de ≥ 2 medições) permite o uso de terapia anti-hipertensiva para alcançar o acima parâmetros; crise hipertensiva prévia ou encefalopatia hipertensiva;
• 12) Doença vascular grave (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou com trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; feridas graves, não cicatrizadas ou deiscentes e úlceras ativas ou fraturas não tratadas; A cirurgia de grande porte foi realizada 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (exceto para diagnóstico) ou deverá ser realizada durante o período do estudo;
• 13) Há evidências de pneumatose intra-abdominal que não pode ser explicada por punção ou cirurgia recente;
• 14) metástase prévia ou presente no sistema nervoso central; Doença metastática envolvendo vias aéreas ou vasos principais (por exemplo, oclusão total da veia porta principal ou veia cava devido à invasão tumoral, onde a veia porta principal é a confluência da veia esplênica e da veia mesentérica superior e onde a veia porta hepática se divide nos ramos esquerdo e direito) ou uma grande massa tumoral mediastinal localizada no centro (< 30 mm da carina) devem ser excluídas do grupo;
• 15) Pacientes com história de encefalopatia hepática; Pneumonia intersticial atual ou doença pulmonar intersticial, ou história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer terapia hormonal, ou outra fibrose pulmonar, pneumonia em organização que pode interferir no julgamento e no manejo da toxicidade pulmonar imunomediada (por exemplo, Bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia associada a medicamentos, pneumonia idiopática ou evidência de pneumonia ativa em imagens de tomografia computadorizada (TC) do tórax durante o período de triagem, ou indivíduos com função pulmonar gravemente comprometida, com histórico de pneumonite por radiação no campo permissivo; tuberculose ativa;
• 16) Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com potencial de recorrência (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo [apenas indivíduos que podem ser controlados por reposição hormonal terapia pode ser incluída]); Indivíduos com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase, alopecia, diabetes mellitus tipo I controlado em terapia com insulina ou asma que foi completamente resolvida na infância e não requer qualquer intervenção na idade adulta podem ser incluídos; pacientes com asma que necessitam de intervenção médica com broncodilatadores podem não ser incluídos;
• 17) uso de imunossupressor ou terapia hormonal sistêmica para imunossupressão (dose > 10 mg/dia de prednisona ou outro hormônio isoeficaz) nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo;
• 18) História conhecida de alergia grave a qualquer medicamento com anticorpo monoclonal;
• 19) Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; antibióticos terapêuticos administrados por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis para o estudo);
• 20) pacientes com deficiência imunológica congênita ou adquirida (como infecção por HIV);
• 21) coinfecção por hepatite B e hepatite C;
• 22) Recebeu vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou espera-se que necessite dessa vacina durante o tratamento com ou dentro de 60 dias após a última dose de Aderbelizumab. No julgamento do investigador, o paciente tem outros fatores que pode afetar os resultados do estudo ou levar ao encerramento forçado do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anomalias laboratoriais graves, acompanhadas de fatores familiares ou sociais, que afetarão a segurança do paciente.