Desenvolvimento de abordagens terapêuticas que modulam alvos moleculares implicados na agressividade relacionada às células-tronco cancerígenas
Estratégias para o Desenvolvimento de Terapias Multimodais em Tumores do Sistema Nervoso Central: Identificação de Novos Alvos Moleculares e Metabólicos Implicados na Sobrevivência e Quimiorresistência Envolvendo Células-Tronco Endoteliais e Câncer
Os tumores do sistema nervoso central afectam 21 pessoas por 100.000 todos os anos, um número que se refere a países com economias avançadas, com um aumento da incidência ao longo do tempo. Evidências experimentais sugerem que as células-tronco cancerígenas (CSCs) podem desempenhar um papel fundamental na malignidade desses tumores. De fato, devido ao microambiente tumoral hipóxico, essas células são capazes de criar vias compensatórias que conferem funções semelhantes a tronco, angiogênicas e pró-tumorais. Além disso, foi demonstrado que as células estaminais do tumor cerebral são radio- e quimiorresistentes e, portanto, não tratáveis com os protocolos terapêuticos actualmente em uso. Até o momento, de fato, não existem tratamentos definitivos para a erradicação dos tumores cerebrais. Nesse cenário, os esfingolips, uma classe de lipídeos responsáveis por diversas funções fisiológicas, também estão envolvidos no aparecimento, progressão, resistência a medicamentos e agressividade do tumor. No microambiente tumoral hipóxico, as CSCs apresentam um reostato modificado no metabolismo do esfingolípido, em favor da Esfingosina-1-fosfato (S1P).
S1P é um intermediário do metabolismo dos esfingosina, formado a partir da esfingosina através da ação das esfingosina quinases (SK). Evidências crescentes sugerem que a S1P atua como um sinal promotor de tumor, predominantemente no ambiente extracelular, regulando importantes propriedades celulares correlacionadas com o potencial tumoral.
O projeto visa identificar novos alvos moleculares e metabólicos envolvidos na sobrevivência e quimiorresistência de células-tronco tumorais em relação ao microambiente tumoral.
Visão geral do estudo
Status
Status
Condições
Condições
Intervenção / Tratamento
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os tumores do sistema nervoso central afectam 21 pessoas por 100.000 todos os anos, um número que se refere a países com economias avançadas, com um aumento da incidência ao longo do tempo. Dentre os tumores do sistema nervoso central, o Glioblastoma (GBM) é o tumor maligno mais frequente e agressivo, com expectativa média de vida de aproximadamente 12 meses e sobrevida inferior a 5% nos 5 anos seguintes ao diagnóstico. O crescimento e a progressão do GBM dependem de uma subpopulação especializada de células tumorais chamadas “células-tronco cancerígenas” (CSCs). As CSCs são quimio e radiorresistentes, são responsáveis por recidivas e, portanto, devem constituir um alvo importante de estratégias terapêuticas, mas os mecanismos subjacentes à sua biologia ainda são pouco compreendidos. A hipóxia, através do fator induzível por hipóxia (HIF) e da via esfingolipídica, desempenha um papel fundamental no controle do crescimento tumoral e da angiogênese e representa, talvez, o mecanismo de adaptação mais eficaz do próprio tumor. Com efeito, o microambiente hipóxico dos tumores sólidos confere-lhes maior agressividade, aumento da expressão de proteínas ligadas à angiogénese, metabolismo energético anaeróbico e adaptação ao stress oxidativo que facilita o aparecimento e proliferação de CSCs.
Este estudo apoia a evidência de que o microambiente hipóxico regula o estado das CSCs e, portanto, influencia a resposta aos atuais tratamentos farmacológicos.
Embora o S1P possa atuar como um segundo mensageiro intracelular, a maioria dos seus efeitos é exercida como um mediador extracelular, através da ligação a receptores específicos acoplados à proteína G, originalmente conhecidos como EDGs e agora chamados de receptores S1P (S1PRs). Nosso grupo já demonstrou que modificações adquiridas no metabolismo dos esfingolipídios, em particular na regulação da S1P, são capazes de conferir propriedades semelhantes a caule e quimio-resistência às CSCs em pacientes com GBM.
O projeto visa identificar novos alvos moleculares e metabólicos envolvidos na sobrevivência e quimiorresistência de células-tronco tumorais em relação ao microambiente tumoral.
Através do estudo do metabolismo dos esfingolípidos, novos marcadores e inibidores serão identificados para serem administrados para inibir a proliferação de CSC e a progressão tumoral.
Com esta abordagem os investigadores poderão avaliar como o microambiente tumoral e as características moleculares e metabólicas do tumor influenciam a comunicação celular e se este processo pode ser influenciado por novos tratamentos farmacológicos. Este estudo poderá destacar novas vias e alterações específicas do tumor para estratificar novas estratégias terapêuticas e identificar novos potenciais biomarcadores no diagnóstico e monitoramento, melhorando assim o prognóstico de pacientes que sofrem de tumores cerebrais.
Tipo de estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Inscrição
Contactos e Locais
Contato de estudo
Contato de estudo
- Nome: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Número de telefone: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Estude backup de contato
- Nome: Stefania E Navone, PhD
- Número de telefone: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Locais de estudo
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Milan, Itália, 20122
- Recrutamento
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contato:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Número de telefone: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
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Contato:
- Stefania E Navone, PhD
- Número de telefone: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
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Subinvestigador:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Laura Guarnaccia, PhD
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Subinvestigador:
- Laura Begani, MSc
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Subinvestigador:
- Marco Locatelli, Md, PhD
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Subinvestigador:
- Giulio Bertani, MD
-
Subinvestigador:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Subinvestigador:
- Giorgio Fiore, MD
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Subinvestigador:
- Luigi Schisano, MD
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Subinvestigador:
- Manuela Caroli, MD
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Subinvestigador:
- Antonella Ampollini, MD
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Investigador principal:
- Stefania Navone, PhD
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Subinvestigador:
- Antonio D Ammando, MD
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Subinvestigador:
- Elena Scagliotti, MSc
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Subinvestigador:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com glioma com diagnóstico confirmado histologicamente (OMS) submetidos à ressecção cirúrgica;
- hipometilação ou hipermetilação de MGMT avaliada pós-cirurgia para pacientes afetados por GBM;
- pacientes adultos (≥18 anos), ambos os sexos;
- Pacientes submetidos ao protocolo Stupp incluindo pacientes com idade > 70 anos realizando protocolo hipofracionado e três semanas de quimioterapia;
- Karnofsky Performance Status (KPS) > 60 avaliado pós-cirurgia;
- dado livremente consentimento informado por escrito antes de qualquer atividade relacionada ao estudo. erina
Critério de exclusão:
- pacientes que não assinam o consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Número de grupos/coortes
Coortes e Intervenções
Grupo / CoorteGrupo / Coorte |
Intervenção / TratamentoIntervenção / Tratamento |
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Glioma
Pacientes acometidos por tumores cerebrais submetidos à ressecção cirúrgica; hipometilação ou hipermetilação de MGMT avaliada pós-cirurgia para pacientes afetados por GBM; pacientes adultos (≥18 anos), ambos os sexos; Pacientes submetidos ao protocolo Stupp incluindo pacientes com idade > 70 anos realizando protocolo hipofracionado e três semanas de quimioterapia; Karnofsky Performance Status (KPS) > 60 avaliado pós-cirurgia; dado livremente consentimento informado por escrito antes de qualquer atividade relacionada ao estudo.
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análise celular e molecular em células-tronco cancerígenas e células endoteliais de biópsias tumorais e investigação de biomarcadores teciduais e sistêmicos
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Investigação da assinatura molecular e metabólica de células-tronco cancerígenas para avaliar marcadores específicos relacionados à gliomagênese e à cancerogênese.
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Avaliação do papel prognóstico e preditivo de marcadores moleculares e metabólicos do tumor.
Determinação da expressão gênica e proteica de um painel de marcadores relacionados ao stemness, angiogênese/hipóxia e sinalização esfingolipídica.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Investigação de biomarcadores
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Identificação de novos tecidos e biomarcadores circulantes com significado preditivo e prognóstico
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Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Resposta celular a tratamentos farmacológicos
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Investigação da resposta celular após novos tratamentos determinados por assinatura específica molecular e metabólica; determinação de um painel de marcadores expressos de forma diferente após tratamentos farmacológicos; avaliação do papel prognóstico e preditivo da expressão de marcadores tumorais
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Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Patrocinador
Investigadores
Investigadores
- Diretor de estudo: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Cadeira de estudo: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Investigador principal: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Início do estudo
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (Estimado)
Conclusão do estudo
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Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
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- Gliotherapy
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