Um ensaio randomizado de fase II que amplia a eficácia da terapia sistêmica com terapia consolidativa local para doença metastática oligoprogressiva (EXTEND-OP)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18
• Câncer em estágio IV confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Candidato a LCT (radioterapia +/- outras terapias locais, como cirurgia, ablação ou embolização) para todos os locais de doença progressiva.
• A doença progressiva será definida como uma lesão radiológica discreta que não recebeu terapia local anterior. A doença progressiva será definida como progressão definida por RECIST (v1.1) da imagem pré-linha de base para a imagem de linha de base no momento da triagem para o estudo.
• A doença progressiva deve representar uma lesão ativa, que pode ser definida como o local do tumor primário, doença nodal regional e/ou locais metastáticos distantes.
• Candidato à radioterapia em pelo menos um local da doença.
• Entre uma e cinco lesões progressivas, contadas da seguinte forma: cada lesão (não local) será contada como uma, com exceção das estações linfonodais metastáticas, que contarão coletivamente como uma lesão. As estações nodais regionais serão contadas como uma lesão coletiva única se forem oligoprogressivas. Todas as lesões progressivas devem ser passíveis de terapia local conforme observado no critério 4.2.1.5 acima.
• A contagem de doença nodal oligoprogressiva será baseada em cadeias nodais. Uma cadeia nodal será considerada uma lesão metastática única se a presença desse nódulo resultar no paciente como tendo doença M1 de acordo com o sistema de estadiamento TNM, AJCC versão 8.0. Além disso, um dos seguintes critérios deve ser atendido: a) ≥1 LN atende aos critérios radiológicos para doença metastática via RECIST 1.1 (eixo curto ≥15 mm), b) a avaliação patológica confirmou a presença de células cancerígenas metastáticas e/ou c ) o LN exibe sinal de imagem característico de uma lesão metastática (por exemplo avidez FDG, aumento de contraste, etc…). Em caso de ambiguidade, um co-investigador do estudo fará uma determinação final se os critérios patológicos foram atendidos. As seguintes advertências se aplicam:
• Em participantes com LN exibindo eixo curto ≥15mm e que tenham outros diagnósticos que possam produzir LNs aumentados (por exemplo, LLC indolente, sarcoidose, etc.) ou uma história prévia de LNs aumentados benignos não serão considerados como tendo doença metastática, a critério do médico assistente.
• Cadeias LN que ocorrem bilateralmente serão consideradas locais metastáticos separados. Por exemplo, os LNs da axila esquerda serão contados separadamente dos LNs da axila direita.
• As seguintes cadeias LN da linha média serão contadas como 1 local metastático: mediastinal, para-aórtico, mesentérico.
• As seguintes cadeias LN bilaterais serão contadas como 1 local metastático para envolvimento unilateral e 2 para envolvimento bilateral: pré-auricular, cervical e occipital, supraclavicular, infraclavicular, peitoral, axilar, hilar, epitroclear e braquial, ilíaca, inguinal e femoral, poplítea .
• A imagem de base deve incluir uma varredura feita dentro de 4 semanas antes da randomização, demonstrando doença oligoprogressiva pelos critérios RECIST (v1.1) em comparação com a imagem de pré-linha de base.
• A imagem de base deve ser feita dentro de 4 semanas antes da randomização, e a seguinte imagem é necessária: PET/TC ou tomografia computadorizada de tórax/abdômen/pelve. A ressonância magnética pode ser substituída conforme indicado (ou seja, tomografia computadorizada de tórax mais ressonância magnética de abdômen/pelve). A imagem intracraniana é recomendada para aquelas histologias/locais de doença onde o reestadiamento intracraniano é rotineiramente recomendado ou apropriado como parte do estadiamento/reestadiamento padrão de tratamento.
• A imagem pré-linha de base deve ser realizada 6 a 16 semanas antes da imagem de base e é recomendado ter uma modalidade de imagem comparável (modalidades correspondentes entre a imagem de pré-linha de base e de linha de base). RECIST v1.1 será utilizado para definir quaisquer locais progressivos de doença, e se entre 1 e 5 locais progressivos de doença definidos por RECIST forem identificados, o participante pode ser elegível. Lesões não elegíveis para RECIST podem ser elegíveis se as características radiográficas e/ou clínicas apoiarem que esta lesão seja progressiva.
• Os participantes encaminhados para o estudo que necessitam de LCT imediato podem receber tratamento para lesões do SNC ou outras lesões sintomáticas antes da randomização, mas essas lesões serão contadas para o número total de lesões oligoprogressivas.
• Tem um dos seguintes 7 tipos histológicos (doença metastática): carcinoma colorretal (CRC), carcinoma de células renais (CCR), câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer urotelial (bexiga), câncer de próstata e câncer de esôfago.
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina e devem concordar em usar contracepção adequada desde o momento da triagem até 3 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​​​incluem abstinência sexual total e verdadeira, laqueadura tubária, contraceptivos hormonais que não são propensos a interações medicamentosas (SIU Levonorgestrel Sistema Intra Uterino (Mirena), injeções de medroxiprogesterona (Depo-Provera)), intra-uterino com banda de cobre dispositivos e parceiro vasectomizado. Todos os métodos contraceptivos hormonais devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo pelo parceiro sexual masculino. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (isto é, laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (definida como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se tiverem estado amenorréicas nos últimos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade também devem ser aplicados: Mulheres com menos de 50 anos: seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem estado amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a cessação dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme instituição). Mulheres ≥ 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou tivessem feito ooforectomia induzida por radiação na última menstruação > 1 ano atrás, ou tiveram menopausa induzida por quimioterapia com intervalo> 1 ano desde a última menstruação, ou tiveram esterilização cirúrgica por ooforectomia bilateral ou histerectomia.
• Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o estudo e 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais (por exemplo, pílula anticoncepcional oral combinada), proteção de barreira (por exemplo, preservativo mais espermicida, capuz cervical ou dispositivo intrauterino) e abstinência. Os participantes não devem ter filhos por 6 meses após a conclusão da medicação do estudo. Os participantes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a interrupção da medicação do estudo. Se os participantes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento das amostras de esperma antes do início da medicação do estudo.
• Demonstração da função orgânica adequada, conforme definido na tabela abaixo, todos os laboratórios de triagem devem ser realizados dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo:
• Tabela de valores laboratoriais de função orgânica adequada Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) = ≥500 /mcL Plaquetas = ≥25.000 / mcL Hemoglobina = ≥7 g/dL Hepática Bilirrubina sérica total = ≤ 1,5 mg//dl (exceto para indivíduos com Síndrome de Gilbert, que pode ter bilirrubina total <3,0 mg/dl) OU Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 mg/dl AST (SGOT) e ALT (SGPT) = ≤ 3 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

Critério de exclusão:

• Efusão metastática (por ex. derrame pleural ou ascite). Observe que os participantes com derrame muito pequeno para amostra serão elegíveis para o estudo.
• Doença leptomeníngea.
• Carcinomatose peritoneal.
• Incapacidade de assinar o consentimento informado.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir no tratamento do estudo ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Envolvimento difuso da medula óssea, conforme definido pelo envolvimento da doença de uma biópsia de BM de um local que não possui evidência radiológica de metástase óssea.
• Mais de 4 linhas anteriores de terapia sistêmica para tratar doenças metastáticas.
• Diagnóstico de esclerodermia ativa, lúpus ou outra doença reumatológica que, na opinião do oncologista responsável pelo tratamento, impeça a aplicação segura da radioterapia.
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na participação no estudo.
• Outra malignidade primária concomitante (síncrona ou metacrônica) que, na opinião da equipe médica responsável pelo tratamento, apresenta um risco substancial para a vida do participante como um risco competitivo de morte (contra a malignidade oligoprogressiva primária sendo considerada para LCT como parte deste estudo).