Restauração de perturbações da microbiota infantil relacionadas a antibióticos por transplante fecal autólogo (aFMT-babies)

Os antibióticos são medicamentos terapêuticos que salvam vidas e têm sido usados ​​por adultos, crianças e bebês há décadas. Há um aumento no uso global de antibióticos ao longo da vida e mais cedo na vida, com alguns países registrando até 12 ciclos por ano em crianças menores de dois anos. Embora os antibióticos tenham sucesso na erradicação de muitas bactérias patogénicas, a investigação demonstrou um efeito significativo na microbiota intestinal benéfica, incluindo mudanças duradouras na dinâmica, composição, riqueza e maturidade da flora intestinal.

As alterações da microbiota durante o início da vida, inclusive através do uso de antibióticos, bem como do nascimento por cesariana, constituem uma perturbação do desenvolvimento, que aumenta o risco de doenças modernas de disfunção imunológica e metabólica. Fortes evidências epidemiológicas sugerem associações entre estressores precoces da microbiota e uma série de doenças comuns, como obesidade, asma, alergias, doença celíaca e diabetes tipo 1. Há evidências de experimentos com ratos de perturbações precoces na transmissão da microbiota no nascimento (como parto cesáreo), causando alterações no microbioma, aumentando o ganho de peso e inibindo a expressão intestinal de genes imunológicos em neonatos. Além disso, a exposição excessiva a antibióticos está associada ao desenvolvimento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Dada a tendência das perturbações precoces de aumentar os riscos de doenças, é importante avaliar os efeitos de perturbações significativas no microbioma em idades precoces, como através do uso de antibióticos.

Atualmente, não existem estratégias para restaurar o microbioma além da dependência do mecanismo de reparação espontânea, que muitas vezes leva meses num indivíduo saudável, impedindo uma maior exposição a antibióticos. O estilo de vida moderno e os ambientes urbanos, no entanto, trabalham contra esta reparação espontânea, reduzindo significativamente a diversidade do microbioma, não apenas geracionalmente, mas ao longo da vida de um indivíduo. Ao contrário da crença popular, foi demonstrado que a ingestão de probióticos, especialmente após os antibióticos, retarda a reparação, uma vez que introduz quantidades exógenas e massivas de apenas alguns tipos de estirpes bacterianas num ecossistema afinado de centenas de estirpes diferentes.

A hipótese é que preservar o microbioma da criança antes da terapia antibiótica e reintroduzi-lo posteriormente através de um transplante autólogo de matéria fecal (FMT) ajudará em uma recolonização rápida, eficaz e específica do microbioma do hospedeiro para os níveis e padrões daqueles anteriores aos antibióticos . Isto, por sua vez, reduziria a perda global da diversidade do microbioma ao longo da vida da criança, proporcionando essencialmente uma opção de “reinicialização” da versão mais não adulterada do microbioma da criança.

Os FMTs têm sido utilizados, inclusive em populações pediátricas, para tratar com sucesso infecções recorrentes por Clostridium difficile e estão sendo investigados posteriormente como tratamento adjuvante no tratamento da colite ulcerativa, doença de Crohn e sintomas de autismo. A administração de FMTs heterólogos (onde o receptor é diferente do doador), no entanto, carrega as suas próprias complexidades - as amostras de fezes fornecidas pelos doadores têm de ser identificadas e rastreadas e são tradicionalmente entregues num ambiente médico como um procedimento ambulatorial. Os FMTs heterólogos realizados hoje sobrepõem o processo com etapas adicionais de identificação de doadores ideais e triagem de amostras para possíveis patógenos transmissíveis. Esta proposta utiliza uma amostra autóloga, o que significa que a amostra vem da criança saudável e é administrada à mesma criança após a infecção e o tratamento com antibióticos, conservando a diversidade e a herança absolutamente únicas que o microbioma daquela criança em particular tinha antes da perturbação devido a doenças e antibióticos. .

Em adultos, um FMT na forma de cápsula para uso oral demonstrou tratamento igualmente bem-sucedido da infecção por C. difficile como uma amostra entregue por via retal. Nas crianças, por não conseguirem engolir cápsulas, os FMTs são administrados como enemas e colonoscopias ou através de sondas nasogástricas e nasojejunais, o que requer recursos significativos para a administração do procedimento, incluindo anestesia e observação, além do muito provável impacto de estresse no paciente.

Para evitar a natureza invasiva destas entregas, foram investigados novos sistemas através do consumo oral. Em bebês nascidos de cesariana, a amostra de fezes maternas misturada em uma mamadeira de leite e bebida pelos recém-nascidos restaurou o desenvolvimento microbiano intestinal normal para se assemelhar ao de bebês nascidos de parto normal. A abordagem consiste na entrega da amostra misturando-a ao leite materno ou fórmula e alimentando a criança por meio de mamadeira, o que pode ser realizado em qualquer lugar sem nenhum desconforto para a criança.

A preservação e restauração do microbioma no início da vida possui um tremendo potencial terapêutico. Semelhante à ideia de colheita de células-tronco umbilicais, onde as células-tronco são coletadas do cordão umbilical do bebê, armazenadas e usadas como transplantes terapêuticos autólogos em certos casos de câncer, o microbioma preservado do início da vida poderia ser usado após a terapia antibiótica para restaurar a composição do o microbioma ao estado pré-antibiótico. Ao contrário da colheita de células estaminais umbilicais, no entanto, a recolha e administração de amostras fecais é consideravelmente mais fácil, e as probabilidades previstas para a necessidade de terapia restauradora são quase certas. O sucesso clínico dessa terapia restauradora do microbioma diminuiria exponencialmente a perda da diversidade e dinâmica do microbioma ao longo da vida e, por extensão, diminuiria os riscos associados acima mencionados.

O estudo será um estudo correlacional de caso-controle comparando os efeitos do transplante autólogo de matéria fecal (aFMT) após terapia antibiótica no microbioma infantil. O recrutamento será de bebês e crianças pequenas de até 4 anos de idade e de cuidadores para coletar e congelar amostras fecais uma vez por mês durante o estudo. Os cuidadores serão solicitados a notificar a equipe do estudo se a criança recebeu antibióticos e, após o término da terapia, a última amostra coletada antes do tratamento será usada para transplante autólogo, misturando o pellet fecal infantil congelado no leite e administrando isso para a criança. A diversidade e composição do microbioma fecal da criança antes e depois do transplante serão comparadas e, em seguida, compararão esses resultados com o microbioma do grupo controle de crianças que receberam antibióticos, mas nenhuma intervenção.