Zanzalintinibe em combinação com paclitaxel em câncer uterino de alta grau recorrente

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de endometrioide recorrente, figo grau 3, câncer de uterina ou endometrial seroso ou misto de alto grau ou carcinossarcoma uterino. Os pacientes devem ter experimentado progressão prévia em uma terapia ou intolerância à platina na platina. Pacientes com tumores DMMR ou MSI-H ou alterações de HER2 direcionadas devem receber terapia anterior com agentes direcionados apropriados.
• 1-2 linhas anteriores de terapia anticâncer são permitidas.
• Os indivíduos que receberam tratamento prévio com trastuzumab, pembrolizumab ou Dostarlimab podem se inscrever no estudo. O uso desses agentes juntos ou como terapia de manutenção é considerado 1 regime.
• A recuperação da severidade da linha de base ou ≤ grau 1 (CTCAE V5) a partir de eventos adversos (EAs), incluindo eventos adversos relacionados a imunes (IRAES), relacionados a qualquer tratamento anterior, a menos que EA (s) seja clinicamente não significativo e/ou estável na terapia de suporte (por exemplo, substituição fisiológica do corticosteróide). Toxicidades de baixo grau ou controlado, como alopecia, ≤ Hipomagnesemia de grau 2, ≤ neuropatia de grau 2 são permitidas)
• Os pacientes devem ter doenças que não podem ser gerenciadas pela terapia local.
• Doença mensurável por Recist 1.1.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status do desempenho do ECOG ≤ 2.

• A medula óssea normal e a função de órgãos dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 k/cumm sem suporte fatorial estimulador de colônias de granulócitos dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • Plaquetas ≥ 100 k/cumm) sem transfusão dentro de 2 semanas após a coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras de laboratório de triagem.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x iuln (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x ULN).
  • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Para indivíduos com metástase óssea documentada ALP ≤ 5 x ULN. Creatinina sérica <1,5 x ULN ou depuração de creatinina calculada ou medida ≥ 40 ml/min (usando a equação de cockcroft-gault)
  • INR ≤ 1,5 x iuln
  • APTT ≤ 1,2 x iuln
  • Razão de proteína-criatinina da urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) creatinina
• Os indivíduos do potencial do potencial não devem estar grávidas na triagem. Os indivíduos femininos são considerados de potencial de captação de filhos, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral, ou ooforectomia bilateral) ou status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher> ​​45 anos-de- idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, as fêmeas <55 anos de idade devem ter um hormônio do folículo sérico estimulante do nível [FSH]> 40 mIU/ml para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir a revisão de registros médicos, exame médico ou entrevista de história médica pela equipe do local do estudo. Se um paciente engravidar ou suspeito de gravidez ao participar deste estudo, o médico tratador deve ser informado imediatamente.
• Os efeitos do zanzalintinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e como os agentes quimioterapêuticos são conhecidos por serem teratogênicos, os pacientes com potencial de criação de filhos devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada do estudo e por 186 dias após a última dose de zanzalintinib ou Paclitaxel para mulheres de potencial para crianças (WOCBP). É necessário um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo). Além disso, as mulheres devem concordar em não doar ovos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante esses mesmos períodos.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB. Os representantes legalmente autorizados podem assinar e fornecer consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de exclusão:

• Qualquer tratamento anterior com Zanzalintinib
• Uma história de outra malignidade, com exceção das neoplasias para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidências de doença.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de pequena molécula quinase (incluindo inibidor da quinase investigacional) dentro de duas semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo ou qualquer tratamento prévio com qualquer inibidor da tirosina quinase (TKI).
• Recebimento de qualquer outra quimioterapia citotóxica (não estudada), radiação, tratamento direcionado ou imunoterapia (incluindo investigação) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Recebimento de outros agentes de investigação ou recebeu um agente de investigação dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• Terapia de radiação para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes da terapia de radiação prévia não são elegíveis.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que seja tratado adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteróides no momento da inscrição. NOTA: São permitidas base de lesões do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parenquimato cerebral.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, inibidores de trombina direta) e inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel).

  • Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

    • Uso profilático de aspirina em baixa dose para proteção cardio-proteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso de baixo dose (LMWH).
    • Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores do fator direto XA rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorragicas clinicamente significativas de regime de anticoagulação. NOTA: Os indivíduos devem ter interrompido anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
• Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de duas semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

• O sujeito tem uma doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares instáveis ​​ou deteriorados:

    • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Classe 3 ou 4, Classe 2 ou superior, angina de peito instável, angina de início recente, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontos).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 140 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio ou outro evento trombótico arterial clinicamente significativo e/ou isquêmico dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos anteriores dentro de 3 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: São permitidos indivíduos com diagnóstico de TVP em 6 meses se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação. NOTA: Os indivíduos que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo investigador principal.
    • História prévia da miocardite.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas:

    • Tumores invadindo o gi-tratrado de vísceras externas
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o sujeito seja assintomático
    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Varizes gástricas ou esôfagoes conhecidas
    • Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico que requer drenagem nas últimas 4 semanas
    • Se tolera a PO, a obstrução do intestino delgado pode ser incluído.
• Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.
• Lesão pulmonar sintomática cavitadora (s) ou doença endobrônquica (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).
• Lesões que invadiam vasos sanguíneos principais, incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo.

  • Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Nota: São permitidos tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicótico, antiviral).
  • Infecção conhecida por hepatite B ou C aguda ou crônica, vírus da imunodeficiência humana conhecida (HIV) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência (AIDS), exceto os sujeitos que atendem a todos os seguintes critérios: (1) sobre terapia anti-retroviral estável; (2) contagem de células T CD4+ ≥ 200/µl; e (3) uma carga viral indetectável. NOTA: O teste de HIV será realizado na triagem se e conforme exigido pelo regulamento local. NOTA: Para serem elegíveis, os participantes que tomam inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (Efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento de estudo. As terapias anti-retrovirais (ART) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose. Nota: a contagem de células T CD4+ e a carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo profissional de saúde local.
  • Fratura grave não curativa de ferida/úlcera/osso. Nota: Feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devido a lesões cutâneas associadas ao tumor.
  • Síndrome de má absorção.
  • Hipotireoidismo sintomático e não compensado farmacologicamente.
  • Comprometimento hepático moderado a grave (child-pugh b ou c).
  • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas.
• Grande cirurgia dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Cirurgias laparoscópicas anteriores (ou seja, nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. A cicatrização completa da ferida da cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: Os indivíduos com complicações contínuos clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose de tratamento de estudo. Nota: As avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses três resultados consecutivos para o QTCF será usada para determinar a elegibilidade.
• História da doença psiquiátrica que provavelmente interferirá na capacidade de cumprir os requisitos de protocolo ou fornecer consentimento informado.
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão por via oral ou por um tubo nasogástrico (ng) ou gastrostomia (PEG).
• Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo.
• Outra malignidade que requer terapia ativa e, na opinião do investigador, interferiria no monitoramento de avaliações radiológicas da resposta ao produto investigacional, dentro de 2 anos antes da primeira dose de tratamento de estudo, exceto por câncer de pele superficial ou tumores localizados e de baixo grau considerados considerados curado e não tratado com terapia sistêmica.
• Outras condições, que, na opinião do investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.