Existe a necessidade de suporte lútea em ciclo natural modificado, ciclos de transferência de embriões congelados

Objetivo: O objetivo deste ECR é avaliar se o uso do apoio lútea melhora o resultado dos tratamentos de transferência de embriões congelados (FET) do ciclo natural modificado.

Antecedentes: Sem progesterona, não há gravidez. Após a ovulação, a função endócrina das mudanças do folículo e a progesterona que substitui o estradiol se torna seu principal produto secretor. Na fase folicular, a crescente quantidade de estradiol secretada pelo folículo em crescimento aumenta o endométrio, enquanto na progesterona de fase lútea, o principal produto do corpus lúteo, prepara o endométrio para implantação. Esse processo é chamado de decidualização. Se ocorrer implantação, a gonadotrofina coriônica humana (HCG) secretada pelos trofoplastos mantém a função do corpus lúteo. É necessário que essa atividade contínua seja mantida até a semana 7-9 de gestação, quando a atividade de secreção de hormônios é assumida pela placenta (mudança de luteo-placentário) e pelo corpus lúteo regressivos.

Durante a fertilização in vitro (fertilização in vitro), as gonadotrofinas são usadas para induzir o desenvolvimento multifolicular e, portanto, após a recuperação de oócitos ("ovulação") múltiplas corpora lútea. Ao mesmo tempo, em parte devido aos níveis suprafisiológicos de esteróides alcançados durante a estimulação e em parte à remoção da massa celular da granulosa durante a recuperação, é necessária a atividade dessas luteas de Copora permanece insuficiente e lútea, principalmente na forma de progesterona, é necessária para obter sucesso.

A criopreservação de embriões ficou disponível logo após o primeiro tratamento bem -sucedido de fertilização in vitro. Em alguns dos tratamentos de fertilização in vitro, a criopreservação é planejada eleita, enquanto em outros embriões excedentes são congelados. Como resultado da tecnologia de vitrificação atualmente disponível, pode -se esperar uma sobrevivência de quase 100% após o descongelamento.

Os embriões congelados podem ser transferidos de acordo com diferentes protocolos:

1. Ciclo natural verdadeiro FET (TNC-FET): Nesses casos, o crescimento do folículo espontâneo é seguido pela ovulação espontânea e o momento da transferência de embriões (ET) é cronometrado de acordo com o surto de hormônio luteinizante espontâneo (LH)
2. Ciclo natural modificado FET (MNC-FET): nesses casos, o crescimento folículo é espontâneo, mas a ovulação é induzida com a injeção de HCG assim que o folículo atinge a maturidade e o ET é cronometrado para a injeção de gatilho
3. Ciclo estimulado FET (SNC-FET): Nesses casos, o crescimento folículo é induzido com agentes orais ou gonadotrofinas e, uma vez que o folículo principal atinge a injeção de hcg de maturidade para induzir ovulação e o ET é cronometrado à injeção de acionamento
4. Ciclo de reposição artificial e hormonal (HRT-FET): Nesses casos, os ovários não estão ativos, mas o estradiol é dado para aumentar o endométrio e, uma vez que a espessura adequada é alcançada progesterona para se preparar para implantar de acordo com as evidências disponíveis, as diferentes abordagens são igualmente eficazes. Muitas clínicas favorecem o ciclo HRT, pois permite a programação flexível da transferência de embriões. Publicações recentes relataram uma maior incidência de complicações hipertensivas durante a gravidez concebida em um ciclo de HRT. Essa observação mudou para se concentrar novamente nos tratamentos de Fet de ciclo natural.

O tema comum nos ciclos MNC, TNC e SNC FET é que um corpus luteum é formado e sua atividade não é comprometida pelos níveis suprafisiológicos de esteróides e a recuperação de oócitos. Apesar disso, na maioria das clínicas, da mesma forma que os frescos da fertilização in vitro, o suporte lútea também é administrado nos ciclos FET. No entanto, o benefício do apoio lútea nos ciclos NC-FET é questionável. Vários grupos estudaram as vantagens potenciais do suporte lútea nos diferentes tipos de ciclos NC-FET.

Um estudo mostrou que a chance de nascer viva foi reduzida (25,7% vs 41,1%) nos ciclos de TNC FET quando o nível sérico de progesterona estava abaixo de 10 ng/ml. Outro estudo, com base no resultado de cerca de 400 ciclos de FET, não conseguiu encontrar um benefício com o suporte lútea. Com base no resultado de diferentes tipos de ciclos de FET, no entanto, eles observaram uma menor taxa de natalidade viva quando o nível de progesterona sérica estava abaixo de 7,8 ng/ml. Finalmente, eles também observaram o resultado abaixo do ideal quando o nível de progesterona sérica foi superior a 20,3 ng/ml. Finalmente, um grupo diferente, não encontrou diferença nos níveis de progesterona entre participantes grávidas e não grávidas que não usam suporte lútea em um ECR. Eles também não conseguiram identificar um nível de progesterona que poderia discriminar entre mulheres grávidas e não grávidas.

Vários ensaios clínicos randomizados avaliaram os benefícios potenciais do apoio lútea. Um grupo de pesquisa designou aleatoriamente as mulheres ao apoio lúteo versus o apoio lútea em um ECR de MNC-FET. A gravidez clínica, o aborto e as taxas de nascimentos vivos foram semelhantes nos dois grupos. Outro grupo, em um estudo de projeto semelhante, também não mostrou um melhor resultado clínico com suporte lútea em ciclos de FET MNC. Dois ensaios clínicos randomizados de TNC-FET, no entanto, relataram um melhor resultado clínico com o suporte lútea. As meta-análises relataram resultados conflitantes. Um mostrou uma taxa de natalidade viva melhorada com apoio lútea no TNC-FET, enquanto não encontrou nenhum benefício nos ciclos de FET da MNC. Whiel Duas outras metanálises encontraram maiores taxas de gravidez clínica em ciclos com suporte de progesterona. Em resumo, pode-se concluir que a literatura está conflitante com os benefícios do apoio lútea nos ciclos de FET MNC e até discutir um efeito negativo potencial dos altos níveis séricos de progesterona.

Com base na questão acima, surge se há necessidade de apoio lútea em tratamentos com FET de multidão? Protocolo de estudo: Para responder a essa pergunta, os investigadores planejam realizar um estudo piloto randomizado em potencial e multicêntrico.

The investigators plan to enroll women between the ages of 18-40 (at the time of vitrification) who have at least one good morphology blastocyst (BC) frozen (morphology 2AA, 2AB, 2BA, 2BB, 3AA, 3AB, 3BA, 3BB, 4AA, 4AB, 4BA, 4BB, 5AA, 5AB, 5BA, 5BB using the Gardner classification) and who plan to Submitua transferência de blastocisto congelado único. Além disso, os seguintes critérios de inclusão se aplicam:

• Idade de 18 a 40 anos no momento da vitrificação
• Pelo menos um BC de boa qualidade congelado
• Planejado 1 aC et
• <3 falhou no ETS anterior
• Duração do ciclo entre 21-35 dias
• Índice de massa corporal (IMC): 18-35 kg/m2
• Cavidade uterina intacta baseada na histeroscopia, Hysteron-Salpingogram, Salina Sonohysterograma
• Consentimento para participar

Os seguintes critérios de exclusão serão aplicados:

• Idade <18 de mais de 40 no momento da vitrificação
• IMC: <18 kg/m2 ou> 35 kg/m2
• Planejado ET de mais de 1 embrião
• Ciclos irregulares (<21 ou> 35 dias)
• Uso de um protocolo diferente do MNC-FET
• Falta de boa morfologia blastocistos
• Nenhuma evidência para o desenvolvimento do folículo espontâneo (sem folículo dominante (> 17 mm) até o dia 20 do ciclo)
• Paciente com histórico de abortos recorrentes
• Presença de um hidrossalpinx
• Cavidade uterina irregular
• Teste positivo para o HIV, hepatite B ou c
• Falta de consentimento
• Contra -indicação ao uso de hcg ou progesterona vaginal
• Uso de diluentes de sangue (aspirina, heparina de baixo peso molecular)

Protocolo de tratamento:

• Antes do início do ciclo FET (mais recente na primeira foliculometria), o consentimento informado é obtido
• Um primeiro ultrassom é agendado entre os dias 9 e 12 do ciclo; A varredura é repetida em 2-3 dias se o folículo não for grande o suficiente ou se o endométrio for fino (<7 mm)
• Medição de progesterona sérica no momento do último ultrassom. Se o valor for> 1,5 ng/ml, o ciclo será cancelado. Se o nível de progesterona for <1,5 ng/ml e o folículo atingir pelo menos 17 mm de diâmetros hcg (hcg recombinante de 250 mcg, ovitrelle) é administrado no horário noturno (7-20:00)
• 5-6 dias após a injeção de gatilho, mais recente no AM do FET planejado, a progesterona sérica é medida novamente. Se o valor estiver abaixo de 10 ng/ml (31,8 nmol/L), o suporte lútea vaginal for iniciado e, embora procediremos com o ET, o paciente cai do ECR. Nesses casos, os pesquisadores aplicam "resgate de progesterona", como demonstrou manter a eficácia clínica quando os níveis de progesterona forem baixos antes da transferência.

• Aqueles que têm um nível de progesterona> 10 ng/ml (31,8 nmol/L) serão randomizados para um dos 3 grupos seguintes no dia do FET (RHCG + 7):

  1. Sem apoio lútea
  2. 2x200 mg de suporte lútea de progesterona vaginal (Utrogestan) a partir do dia do ET
  3. 2x200 mg de suporte lútea da progesterona vaginal (Utrogestan) a partir do dia do ET + 125 mcg rhcg s.c. (1/2 amp ovitrelle) no dia do ET e 62,5 mcg rhcg s.c. (1/4 amp ovitrelle) 4 dias depois. Com base em dados muito limitados, foi aumentado um efeito negativo potencial do nível de progesterona de fase lútea alta. Pode-se presumir que a alta progesterona, por meio de alimentação negativa, reduz a liberação da hipofisária e pode causar insuficiência lútea e, finalmente, pode ser responsável pela redução do sucesso clínico. Se for esse o caso, as pequenas doses adicionais de HCG administradas no dia do ET e 4 dias depois poderiam "resgatar" o corpus lúteo. Este é o racional para uso adicional de HCG no terceiro grupo.
• 6-8 dias após a progesterona ET sérica será medida
• 12-13 dias após o ET sérico beta hcg e progesterona serão medidos para verificar se há implantação
• 3 +/- 0,5 semanas depois o ultrassom vaginal será realizado para verificar a gravidez clínica
• O ultrassom repetido será feito na semana 10-12 de gestação (pelo provedor de obstetra principal) para avaliar a gravidez em andamento
• Na conclusão dos dados da gravidez, serão coletados nos parâmetros de resultado (possíveis complicações hipertensivas [hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, eclâmpsia] durante a gravidez, idade gestacional no parto, peso ao nascer, pontuação do APGAR): a randomização será feita de acordo com uma lista de randomização gerada por computador (WWW.Random.Random.R. A lista preparada estará acessível a todos os sub-investigadores online. Os participantes que assinarem um consentimento informado e atingirem a injeção de HCG do gatilho receberão a próxima opção de tratamento na lista de randomização.

Cego: Nem os participantes, nem os investigadores ficarão cegos para a tarefa.

Placebo: O estudo não envolverá o uso do placebo. Drop-out: Os participantes que não atingem o dia do gatilho do HCG, apesar de assinarem um formulário de consentimento, abandonarem o estudo (desistentes verdadeiros) e não serão randomizados. Aqueles que são randomizados, mas não têm um ET para nenhum embrião disponível para transferir após o degelo, ou outros motivos serão mantidos na análise de intenção de tratar, mas não serão considerados na análise por protocolo.

Cálculo do tamanho da amostra: Como não se sabe qual seria a taxa de gravidez esperada sem apoio lútea e se isso seria diferente em comparação com os tratamentos que envolvem o apoio lútea como uma primeira etapa, os pesquisadores planejam um estudo piloto. O objetivo é fazer com que 180 pacientes assinem o consentimento informado (60 pacientes em potencial por braço). Espera -se que 20% dos participantes não atinjam o ET (falta de desenvolvimento folículo, outras complicações antes do dia do ET, sem embriões disponíveis após o degelo) que deixariam o estudo com 150 pacientes tratados por protocolo.

Coleta de dados: os dados serão coletados em arquivos do Excel estruturado. Nenhum parâmetro de identificação do paciente (nome, número de identificação) será incluído apenas o número de randomização. O nome associado ao número de randomização será coletado em um arquivo separado pelo sub investigador e não será encaminhado ao investigador principal. O investigador principal receberá apenas os dados anonimizados e o conjunto de dados anônimos combinado será compartilhado com o estatístico. Os seguintes parâmetros serão coletados:

• Idade na criopreservação
• Número de ETs anteriores
• IMC
• Fumando (sim-não)
• Nível de progesterona antes do gatilho (nmol/l)
• Dia do cálculo do gatilho a partir do dia 1 do ciclo
• Espessura endometrial na última varredura (mm)
• Qualidade de embrião exato (pontuação Gardner)
• Facilidade de ET (duas categorias: fácil vs difícil [necessidade de tenáculo, sedação, cateter duro])
• Progesterona Nível 6-8 dias após o gatilho RHCG
• Hcg e progesterona 12-13 dias após o ET
• Gravidez clínica (saco gestacional intra-uterino; sim-não)
• Gravidez em andamento na semana 10-12 (sim-não)
• Nascer viva
• Organização (cedo: antes da semana 12; final da semana 12-24.)
• Gravidez única vs múltipla
• Idade gestacional no parto
• Entrega vaginal vs cesariana
• Peso ao nascer
• Apgar Score
• Complicação hipertensiva durante a gravidez (sim vs não)

Definições:

• Gravidez bioquímica: hcg> 10 UI/l
• Gravidez clínica: saco gestacional intra -uterino
• Gravidez em andamento: embrião com batimentos cardíacos na semana 10-12
• O aborto precoce: perda de gravidez antes da semana 12
• Tardio do aborto: perda de gravidez Semana 12-24
• Nascimento vivo: parto após 24 semanas de gestação
• Entrega prematurosa: entrega antes da semana 37 Gestação
• Entrega muito prematura: entrega antes da semana 32 Gestação
• Baixo peso ao nascer: <2500 g
• Peso muito baixo: <1500 g

Análise Estatística: Demográfico de linha de base, tratamento FET relacionado e resultados clínicos serão comparados nos três diferentes grupos de gerenciamento de fases lútea. As variáveis ​​contínuas serão mostradas como média +/- SD, enquanto variável categórica como número e porcentagem. O teste U Anova e Mann-Whitney será usado para a análise. A análise de subgrupos é planejada com base nos níveis de progesterona antes do gatilho (31.8-50, 50-100,> 100 nmol/l.) e 6-8 dias após o gatilho (<31,8, 31.8-50, 50-100,> 100 nmol/L). A análise também será realizada com base na intenção de tratar e por protocolo. A comparação post hoc dos diferentes grupos de tratamento será realizada.

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