Estimulação magnética transcraniana direcionada para melhorar a linguagem e a fala em pacientes com afasia progressiva primária

Na paisagem dos distúrbios neurodegenerativos, a neuromodulação surge como uma avenida promissora para intervenção terapêutica, particularmente para doenças neurodegenerativas focais como a afasia progressiva primária (PPA). Atualmente, não há medicamentos modificadores para doenças para o PPA. Os protocolos de treinamento em linguagem da fala (SLT) mostraram alguma eficácia no PPA. No entanto, os resultados são heterogêneos, geralmente não são sustentados ao longo do tempo e provavelmente influenciados por diferenças individuais, incluindo variações na reorganização do cérebro. Técnicas de neuromodulação não invasiva, variando de TMS a estimulação direta transcraniana de corrente direta, oferecem oportunidades únicas para influenciar diretamente a atividade neural e potencialmente aliviar os déficits cognitivos. A eficácia de tais intervenções, no entanto, depende muito da precisão e individualização dos protocolos de tratamento. Os protocolos de neuromodulação direcionados e adaptados, informados pelos dados neurofisiológicos e estruturais dos pacientes, podem ser cruciais para otimizar os resultados terapêuticos. Ao alavancar informações específicas do paciente, como neuroimagem e dados eletrofisiológicos, esses protocolos podem envolver com precisão os circuitos neurais disfuncionais cruciais e adaptar os parâmetros de estimulação para atender a variações individuais. No contexto do PPA, onde os substratos neurais e sintomatologia podem variar amplamente entre os pacientes, essas abordagens personalizadas têm grande promessa para melhorar a eficácia do tratamento e melhorar os resultados dos pacientes. A estimulação magnética transcraniana (TMS) já provou estar entre as formas mais eficazes de estimulação cerebral não invasiva. O TMS repetitivo (RTMS) do córtex pré-frontal dorso-lateral (DLPFC) mostrou ser eficaz no PPA. Estudos recentes exploraram a personalização do tratamento com TMS de acordo com as características dos pacientes. Aqui, propomos uma avaliação profunda multimodal que informará as EMTrs precisas de RTMs neuro-navegadas para melhorar a plasticidade funcional da maneira mais benéfica.

Os pacientes com PPA serão randomizados em 2 braços de treinamento com uma proporção de 1: 2: o grupo SLT e o SLT + STIM (grupo RTMS padrão ou EMTr direcionado).

O treinamento no treinamento SLT consistirá em 2 ciclos de treinamento com duração de 1 (descanso) + 5 (treinamento) semanas, 3 vezes por semana, 1 hora a cada sessão, separada por um período de lavagem de 12 semanas.

Os grupos SLT + padrão ou TIM direcionados passarão por 2 ciclos de treinamento de 6 semanas, separados por um período de lavagem de 12 semanas com um projeto cruzado: metade dos indivíduos receberá o treinamento de SLT de 6 semanas associado ao DLPFC RTMS, seguido por um SLT de 6 semanas associado ao RTMS segmentado, enquanto a outra metade seguirá a ordem reversa, de acordo com um procedimento aleatório. Especificamente, será realizada uma indução com protocolo RTMS de 20 minutos por 5 dias consecutivos, seguido de uma fase de manutenção em que a EMTr de 20 minutos será realizada antes de cada sessão de SLT por 5 semanas, para um total de 20 sessões de rtms, das quais 15 combinadas com SLT.

De acordo com este projeto, os pacientes receberão:

• Braço 1: 2 ciclos de SLT intercalados por período de lavagem de 12 semanas
• ARMO 2 (Cross-over): 1 ciclo de RTMs SLT + DLPFC e 1 ciclo de RTMs direcionados SLT + intercalados por período de lavagem de 12 semanas ou vice-versa.

O treinamento em fala e linguagem (SLT) em todas as armas, a intervenção SLT será totalmente administrada on-line através de uma plataforma baseada na Web. Embora cada um dos tratamentos envolva a semântica, a fonologia e a ortografia, os protocolos serão adaptados em relação às características de cada variante de PPA. Pacientes com SVPPA e LVPPA passarão por uma intervenção de treinamento de recuperação lexical (LRT) implementada usando uma cascata de treinamento (Henry, et al., 2013). Os pacientes são guiados para elaborar a análise de características semânticas, provocando estratégia de recuperação de autocuidação por meio de identificação e elaboração de informações autobiográficas, semânticas, ortográficas e fonológicas poupadas. Os participantes usarão modelos substantivos para se acalmarem (por exemplo, a que categoria ele pertence? Com que carta começa a palavra? etc.). Cada paciente será solicitado a identificar e tirar fotografias digitais de itens difíceis de nomear, mas funcionalmente relevantes (por exemplo, relacionados à sua vida doméstica, trabalho, hobbies). Os itens que não serão identificados nas duas sondas de pré-tratamento serão elegíveis para o tratamento. As fotos de objetos comuns serão usadas para complementar os itens fornecidos por participantes, se necessário. Para pacientes com SVPPA, apenas itens com conhecimento semântico residual disponíveis para o participante serão selecionados para tratamento. O número de conjuntos de tratamento será o seguinte: 5 itens/conjunto; 7 conjuntos correspondentes; Dois conjuntos não treinados. Os itens de destino serão treinados para obter 80% de precisão. Além disso, os participantes deverão concluir 30 minutos de lição de casa, pelo menos 2 dias por semana, o que envolverá tarefas semelhantes às concluídas em sessões de intervenção.

Pacientes com NFVPPA serão submetidos a treinamento de scripts em vídeo (Vista), uma abordagem de leitura coral que treina a produção precisa de scripts funcionais. O método é baseado no implementado em indivíduos americanos-ingleses com PPA e visa melhorar os aspectos gramaticais e motores da produção da fala, aproveitando a prática e a automação repetitivas. Sete (dois scripts personalizados não treinados de aproximadamente 100 palavras (4 frases) serão desenvolvidos por meio de um processo colaborativo entre o terapeuta e o participante. Cada script será filmado e mostrará um alto -falante saudável (somente boca) produzindo cada script. Os gestos articulatórios serão exagerados para fornecer pistas visuais salientes para a produção. A dificuldade sintática e articulatória dos scripts e a taxa de fala para vídeos serão adaptados a cada participante. Os participantes receberão feedback imediato sobre a produção, com ênfase na correção gramatical, bem como na colocação do articulador e na precisão do som da fala. Os scripts de destino serão treinados até serem produzidos com 90% de precisão em duas sessões. Os pacientes serão solicitados a completar 30 minutos de lição de casa diária (prática de leitura oral com frases apresentadas visualmente e auditorialmente por meio de um álbum de fotos graváveis). As sondas de tratamento serão obtidas no início de cada sessão, compreendendo uma solicitação de informações sobre cada tópico do script (treinado e não treinado). O cronograma final geral para todos os pacientes será um conjunto/script revisado por sessão, 3 sessões de uma hora/semana durante 5 semanas.

Estimulação cerebral não invasiva (EMTR) para o grupo estímulo padrão SLT +, trataremos os pacientes, estimulando o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC); A EMTr será administrada como alta frequência (20Hz) em trens de 2 segundos (40 pulsos por trem) com um intervalo entre trens de 22 segundos para um total de 50 trens (2000 pulsos por sessão) a 120% do limite de motor de repouso do paciente. Os pacientes serão submetidos a uma indução com o protocolo RTMS de 20 minutos por 5 dias consecutivos, então iniciarão uma fase de manutenção em que a EMTr será realizada 3 dias por semana por 20 minutos antes da sessão SLT, para um total de 20 sessões (das quais 15 combinadas com SLT).

Para o grupo STIM direcionado ao SLT +, o protocolo será o mesmo, mas o local da estimulação será definido usando gravações de EEG/FMRI das tarefas de idiomas (produção de sintaxe para NFVPPA; nomeação silenciosa para SVPPA e LVPA) para evidenciar as áreas de maior ativação/conectividade da rede de linguagem. Definiremos a área de maior ativação de fMRI; Em seguida, usaremos a conectividade FMRI-EEG e a atividade espectral para selecionar o local da estimulação, entre as áreas com a maior ativação de fMRI e as mais altas frequências beta/gama.

Procedimento adicional será avaliação de idiomas, neuroimagem/neurofisiologia (EEG, RM, FNIRS, EEG/fMRI de tarefas de linguagem) e amostra de sangue.

As avaliações de acompanhamento serão realizadas no San Raffaele Neurotech Hub, Unisr.

Em cada tempo de acompanhamento (W6, W18, W24, W36 e W48), os pacientes repetirão as seguintes avaliações:

1. Avaliação neurológica: Demência Frontotemporal de Classificação de Demência Clínica (CDR-FTD) para avaliar a gravidade da doença, atividades básicas e instrumentais da vida cotidiana (ADL e IADL) para avaliar a independência, mini exame de estado mental (MMSE) e avaliação frontal (FAB) para avaliar a cognição global.
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke scale (COAST) (all Ppa) será realizado. Para analisar o discurso conectado, usaremos a tarefa de descrição da imagem de Nicholas e Brookshire (1993) e o relatório de um evento relevante; Com o uso dessas amostras, calcularemos a unidade de informação correta (UI), a fim de examinar a informatividade e a eficiência da comunicação. As amostras de fala também serão analisadas quanto ao número de enunciados concluídos gramaticalmente (presença de agente, verbo e paciente apropriado). Um teste abrangente de linguagem incluirá ainda o exame de: Produção de verbos e frases com a versão italiana da Avaliação Noroeste de Verbos e Frases (NAVS-I); Nomeação de confronto e compreensão de uma palavra com os subtestes de correspondência de nomeação e imagem de palavras, respectivamente, da bateria CAGI; Conhecimento de objetos com a tarefa de associação semântica; compreensão de frases sintaticamente complexas com o teste de compreensão de sintaxe; Produção de sintaxe com a versão italiana do Northwestern Anagram Test (NAT-I); Repetição de palavras e frases com o subteste do teste Aphasie Aphasie (AAT) e a repetição de palavras e não palavras com o subteste da ENPA; fluência com os testes de fluência fonêmica e semântica; Discurso motor com uma escala não publicada. A triagem para afasia em neurodegeneração (areia) também será administrada.
3. Neurofisiologia (EEG): Todos os participantes sofrem gravação prolongada de 64 canais de EEG. Os EEGs serão gravados em uma sala silenciosa com luzes escurecidas. Os eletrodos são colocados de acordo com o sistema estendido de 10 a 20 usando um conjunto de cabeças pré-cabings. A impedância do eletrodo está abaixo de 5 kΩ. Como referência, serão utilizados eletrodos ósseos mastóides bilaterais. O eletrodo de terra será fz. A taxa de amostragem será fixada em 256 Hz; A conversão A/D é feita em 16 bits; A faixa de amplitude dos pré-amplificadores é de ± 3200 μV. Filtros de aquisição de hardware são usados: Passo alto = 0,2 Hz; passa-baixa = 128 Hz. Registraremos 2 condições separadas: Olhos em repouso fechados e os olhos em repouso.
4. Neuroimagem (FNIRs): Os FNIRs serão usados ​​para registrar a onda espectral contínua da atividade de repouso cerebral. O tempo de aquisição durará 10 minutos, para incluir pelo menos cinco períodos de baixa frequência (0,01 Hz) para garantir a eficácia da análise subsequente relacionada à fase. Os sujeitos serão solicitados a se sentar em silêncio em um banquinho com apoios de braços voltados para a mesma direção na mesma sala, mantendo -se relaxados e garantindo que eles estejam acordados para evitar adormecer. A cabeça do optômetro incluirá 8 fontes de luz e 8 sondas, que serão dispostas no hemisfério esquerdo e direito após a montagem 10-20. A frequência de amostragem é ajustada para 10 Hz usando dois comprimentos de onda (760 nm e 850 nm) para varredura.

No W6, os pacientes W24 e W48 também funcionarão:

Neuroimagem (ressonância magnética cerebral): eco de spin ponderado em T2 para excluir alterações cerebrovasculares; Echo de campo rápido tridimensional (3D) com ponderado em T1 sagital para avaliar as alterações da substância cinzenta; T2*-Sequência de imagem EP ponderada (EPI) para fMRI de estado de repouso; eco de giro de gradiente pulsado axial (PGSE) sequência EPI de tiro único DW para alterações na substância branca.

Amostra de sangue: será realizada uma coleta sanguínea (20 ml). A partir da amostra de sangue coletado, o plasma será separado, que será usado para a análise específica da NFL sérica.

No W48, os pacientes também funcionarão:

Avaliação neuropsicológica: Avaliação cognitiva padrão e abrangente Avaliando todos os domínios cognitivos (memória, funções executivas, atenção, habilidades visuo-espaciais, cognição social, linguagem), humor e comportamento.

De acordo com o desenho do estudo, o final do estudo é definido como a data de conclusão de qualquer análise relacionada ao estudo.