Efeito da Agalsidase Alfa na Inflamação Cardíaca em Doentes com Doença de Fabry: Um Estudo [18F]-FDG PET-RMC

Visita 1. Rastreio No rastreio, para potenciais doentes elegíveis, após obtenção do consentimento informado, serão revistos os critérios de inclusão/exclusão e será determinada a inscrição. Serão registados dados demográficos (data de nascimento, género), medicação prévia e concomitante e historial médico relevante. Serão necessários altura, peso corporal, sinais vitais e avaliações laboratoriais. Mulheres em idade fértil serão testadas para gravidez.

Visita 2. Estudo de Base Na visita 2, os sujeitos realizam as seguintes avaliações basais

• Teste laboratorial: Hemograma+PLT, Contagem Diferencial de Leucócitos, Química Rotina (Cálcio, P Inorgânico, Azoto Ureico no Sangue, Creatinina, Glicemia em Jejum, Colesterol, Proteína Total, Albumina, Bilirrubina Total. Fosfatase Alcalina, AST, ALT), Eletrólitos (Na, K, Cl), Perfil Lipídico (Triglicerídeos, Colesterol HDL, Colesterol LDL), Lyso-GB3 Plasmático, NT-proBNP, Troponina T, proteína C-reativa de alta sensibilidade, VSG, Interleucina 6, Recetor solúvel do ativador do plasminogénio tipo uroquinase (suPAR), proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9), Recetor 2 do fator de necrose tumoral (TNFR2), Análise Urinária com Microscopia, Teste Urinário (Microalbuminúria, Creatinina, Microproteína, Total), Teste de anticorpos para agalsidase alfa
• Medicação concomitante
• Sinais vitais, peso
• ECG de 12 derivações
• Questionário de QV
• TEP-RMC
• Cintigrafia cardíaca com MIBG (não obrigatória)
• Ecocardiografia Convencional incluindo imagem de strain

Ecocardiografia Bidimensional As medições padrão bidimensionais (dimensões diastólica e sistólica do VE, espessura do septo ventricular e da parede posterior, volume auricular esquerdo e diâmetro do tracto de saída do VE) serão obtidas com os doentes em decúbito lateral esquerdo. A fração de ejeção (FE) do VE será calculada pelo método de Simpson. Da janela apical, será colocada uma amostra de Doppler pulsado de 1 a 2 mm na ponta da válvula mitral e serão registadas as velocidades do fluxo mitral de 5-10 ciclos cardíacos. As velocidades de influxo mitral são traçadas e serão obtidas as seguintes variáveis: velocidade máxima do enchimento precoce (E) e tardio (A), e tempo de desaceleração da velocidade da onda E. O volume sistólico (VS) será medido a partir do diâmetro do tracto de saída do VE e do sinal Doppler de onda pulsada, conforme descrito anteriormente. A velocidade anular mitral será medida por imagem de tecido Doppler usando modo Doppler de onda pulsada. O filtro será ajustado para excluir sinal de alta frequência, e o limite de Nyquist será ajustado para uma gama de 15-20 cm/s. O ganho e o volume da amostra serão minimizados para permitir um sinal de tecido claro com ruído de fundo mínimo. As velocidades diastólica precoce (E') e sistólica (S') do ânulo mitral serão medidas a partir da vista apical de 4 câmaras com uma amostra de 2 a 5 mm colocada no canto septal do ânulo mitral. Todos os dados serão armazenados digitalmente e as medições serão realizadas no final de cada estudo. Imagens ecocardiográficas bidimensionais de vistas apicais em repouso serão adquiridas, digitalizadas, gravadas e analisadas para a análise do movimento da parede. Usando um software dedicado (EchoPAC PC), o GLS-VE, strain circunferencial global do VE (GCS-VE) e strain radial global do VE (GRS-VE) serão calculados automaticamente. O strain 2D é um método não baseado em Doppler para a avaliação do strain sistólico usando aquisições 2D padrão. O strain GLS-VE será avaliado em três vistas apicais, e o GCS-VE e GRS-VE serão avaliados em três níveis de vistas parasternais de eixo curto. O strain auricular esquerdo (AE) também será avaliado pelo mesmo software.

Tomografia por Emissão de Positrões - Ressonância Magnética Cardíaca (TEP-RMC) O procedimento TEP-RMC será realizado antes e até 12 meses após o início da Terapia de Substituição Enzimática (TSE). Todos os doentes são instruídos a fazer uma dieta rica em gordura e baixa em hidratos de carbono no dia anterior com jejum noturno. Administrar heparina não fracionada intravenosa numa dose de 50 unidades/kg aproximadamente 15 minutos antes da injeção intravenosa de 10-12 mCi de 18F-FDG. Este método é adequado para doentes sem quaisquer tendências hemorrágicas. Após um período de captação de 90 minutos, são adquiridas imagens TEP cardíacas e parciais de corpo inteiro (cerebelo até meio da coxa). O estudo com F-18 FDG começa após uma carga oral de glucose de 50 gramas, administrada uma hora antes da injeção de 370 MBq de F-18 FDG. Um estudo cardíaco simultâneo TEP/RM é realizado num scanner TEP/RM integrado (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha) começando uma hora após a injeção do marcador. Inicialmente, é adquirida uma sequência Dixon padrão para correção de atenuação. Posteriormente, são realizadas sequências abrangentes de RM cardíaca (RMC). Estas incluem imagens cine de précessão livre em estado estacionário em vistas de duas câmaras, três câmaras e quatro câmaras, bem como em imagens de eixo curto, para garantir uma avaliação cardíaca detalhada. A imagem de perfusão por RM é realizada após infusão de contraste de gadolínio, e estudos de realce tardio de gadolínio pós-contraste (LGE) são executados para caracterização detalhada dos tecidos. A imagem TEP miocárdica estática com F-18 FDG é adquirida simultaneamente durante as scans de RM, utilizando modo lista por uma duração de 30 minutos. A espessura miocárdica máxima é notada como 30 mm na telediástole na cine RM. A imagem de perfusão por RM de primeira passagem indica fluxo sanguíneo miocárdico reduzido, enquanto áreas de defeito irregular de F-18 FDG correspondem a regiões de LGE, indicativas de fibrose miocárdica. Correlacionar achados da TEP e RMC para obter avaliação da cardiomiopatia de Fabry, incluindo avaliação da viabilidade miocárdica, deteção de isquemia e caracterização tecidual.

Cintigrafia com 123I-metaiodobenzilguanidina A cintigrafia com 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) será realizada antes e até 12 meses após o início da TSE. Espera-se que a cintigrafia com MIBG forneça informações para determinar se está presente disfunção do nervo simpático cardíaco em doentes com doença de Fabry. (8, 9) Porque é relatado que há diminuição da captação de MIBG na parede inferolateral comparada com o antecepto em doentes com LGE da parede inferolateral em doentes com cardiomiopatia de Fabry. Além disso, a imagem com MIBG pode desempenhar um papel único na avaliação do risco de desenvolver arritmia ventricular e morte súbita cardíaca (MSC).

A imagem cardíaca com MIBG será conduzida de acordo com o padrão atual.(10, 11) Uma dose intravenosa de 222 MBq de 123I-MIBG será administrada por injeção lenta (1-2 min) através de um cateter venoso periférico após proteção da tiroide via ingestão oral de 300 mg de perclorato de potássio. Todas as imagens serão adquiridas usando uma câmara gama Optima NM/CT 640 (GE Healthcare, Milwaukee, WI, EUA) aos 15 (precoce) e 180 minutos (tardio) pós-injeção de MIBG. Imagens planares serão adquiridas com um colimador de alta resolução e sensibilidade de baixa energia (LEHRS), janela de energia de 159 keV ± 10%, matriz de imagem 256 × 256, e zoom de 1.0 (tamanho de pixel 2.21 mm) durante 1.5 minutos. Imagens SPECT serão adquiridas numa órbita de 180° da posição oblíqua anterior direita para oblíqua posterior esquerda com colimadores LEHRS, janela de energia de 159 keV ± 10%, matriz de imagem 64 × 64, zoom de 1.28 (tamanho de pixel 6.9 mm) e 60 projeções a 17 segundos por projeção. Será avaliada a razão coração/mediastino (H/M) da captação de MIBG e o tamanho do defeito de MIBG. A cintigrafia com MIBG será realizada para um endpoint secundário e não é obrigatória para todos os doentes. É apenas realizada em doentes que tenham fornecido consentimento para o teste.

Visita 3. Semana 12 de Tratamento Na visita 3, os sujeitos realizam as seguintes avaliações

• Medicação concomitante
• Teste laboratorial: Hemograma+PLT, Contagem Diferencial de Leucócitos, Química Rotina (Cálcio, P Inorgânico, Azoto Ureico no Sangue, Creatinina, Glicemia em Jejum, Colesterol, Proteína Total, Albumina, Bilirrubina Total. Fosfatase Alcalina, AST, ALT), Eletrólitos (Na, K, Cl), Lyso-GB3 Plasmático, Análise Urinária com Microscopia
• Sinais vitais, peso
• ECG de 12 derivações
• Questionário de QV
• Monitorização de eventos adversos Visita 4. Semana 24 de Tratamento Na visita 4, os sujeitos realizam as seguintes avaliações
• Medicação concomitante
• Teste laboratorial: Hemograma+PLT, Contagem Diferencial de Leucócitos, Química Rotina (Cálcio, P Inorgânico, Azoto Ureico no Sangue, Creatinina, Glicemia em Jejum, Colesterol, Proteína Total, Albumina, Bilirrubina Total. Fosfatase Alcalina, AST, ALT), Eletrólitos (Na, K, Cl), Lyso-GB3 Plasmático, NT-proBNP, Troponina T, VSG, Análise Urinária com Microscopia
• Sinais vitais, peso
• ECG de 12 derivações
• Questionário de QV
• Monitorização de eventos adversos

Visita 5. Semana 52 de Tratamento (Fim do estudo) Na visita 5, os sujeitos realizam as seguintes avaliações finais

• Teste laboratorial: Hemograma+PLT, Contagem Diferencial de Leucócitos, Química Rotina (Cálcio, P Inorgânico, Azoto Ureico no Sangue, Creatinina, Glicemia em Jejum, Colesterol, Proteína Total, Albumina, Bilirrubina Total. Fosfatase Alcalina, AST, ALT), Eletrólitos (Na, K, Cl), Perfil Lipídico (Triglicerídeos, Colesterol HDL, Colesterol LDL), Lyso-GB3 Plasmático, NT-proBNP, Troponina T, proteína C-reativa de alta sensibilidade, VSG, Interleucina 6, Recetor solúvel do ativador do plasminogénio tipo uroquinase (suPAR), proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1), metaloproteinase de matriz-9 (MMP-9), Recetor 2 do fator de necrose tumoral (TNFR2), Análise Urinária com Microscopia, Teste Urinário (Microalbuminúria, Creatinina, Microproteína, Total), Teste de anticorpos para agalsidase alfa
• Medicação concomitante
• Sinais vitais, peso
• ECG de 12 derivações
• Questionário de QV
• TEP-RMC
• Cintigrafia cardíaca com MIBG (não obrigatória)
• Ecocardiografia Convencional incluindo imagem de strain
• Monitorização de eventos adversos