Um Estudo de Fase Ib, Multicêntrico, Aberto, de Múltiplas Doses de EA5 em Adultos com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (PNH)

Critérios de Inclusão:

• Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
• Peso corporal entre 40 kg e 100 kg (inclusive) no rastreio.

• Pacientes diagnosticados com PNH, confirmado por citometria de fluxo demonstrando um tamanho de clone PNH (granulócitos ou monócitos deficientes em proteínas ancoradas a glicosilfosfatidilinositol) de ≥10% no sangue periférico, e que preencham um dos seguintes critérios:

  • a) Anteriormente sem exposição a terapia com inibidor do complemento; ou
  • b) Anteriormente tratados com um inibidor do complemento, que foi descontinuado por ≥5 meias-vidas antes do rastreio.
• Nível de lactato desidrogenase (LDH) ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) no rastreio.
• Presença de um ou mais dos seguintes sinais ou sintomas relacionados com PNH nos 3 meses anteriores ao rastreio: fadiga, hemoglobinúria, dor abdominal, falta de ar (dispneia), anemia (hemoglobina <10 g/dL), história de evento trombótico maior (incluindo trombose), disfagia, ou disfunção erétil; ou história de transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) devido a PNH.
• Vacinação contra Neisseria meningitidis (sorogrupos A, C, W, Y) nos <3 anos anteriores ao início do tratamento do estudo; OU se não vacinado anteriormente, recepção da vacina meningocócica (MPV-ACYW) pelo menos 14 dias antes da primeira dose do produto em investigação. Se a vacina for administrada nos 14 dias antes da dose, deve ser fornecida profilaxia antibiótica até 2 semanas após a vacinação.
• Vacinação contra Streptococcus pneumoniae de acordo com as recomendações nacionais de vacinação (por exemplo, diretrizes da ACIP). OU se não vacinado anteriormente, recepção da vacina pneumocócica pelo menos 14 dias antes da primeira dose do produto em investigação. Se a vacina for administrada nos 14 dias antes da dose, deve ser fornecida profilaxia antibiótica até 2 semanas após a vacinação.
• Para pacientes que recebem terapias concomitantes (por exemplo, imunossupressores, corticosteroides, suplementos de ferro, anticoagulantes, agentes estimuladores da eritropoiese): a dose deve ter estado estável por ≥28 dias antes da primeira dose do produto em investigação.
• Contagem de plaquetas ≥30 × 10^9/L no rastreio (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores), e contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥0,5 × 10^9/L (sem fator estimulador de colónias de granulócitos de ação curta (G-CSF) nos 14 dias anteriores ou G-CSF de ação prolongada nos 28 dias anteriores).
• Função hepática adequada, definida como alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × LSN, OU tanto bilirrubina direta como fosfatase alcalina (FA) ≤2 × LSN no rastreio.
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤2,5 × LSN e uma depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.
• Sujeitos do sexo masculino devem concordar em usar contraceção eficaz (incluindo vasectomia, abstinência ou preservativo) desde o rastreio até 6 meses após a última intervenção do estudo. Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez sanguíneo negativo no rastreio e na linha de base. Durante o estudo e durante 6 meses após, todos os sujeitos e seus parceiros devem concordar em usar medidas contracetivas eficazes (Nota: medidas contracetivas incluem métodos farmacológicos e não farmacológicos).
• Capacidade de compreender os procedimentos e métodos do estudo, disponibilidade para fornecer consentimento informado por escrito, e compromisso de aderir estritamente ao protocolo do estudo clínico para completar o estudo.

Critérios de Exclusão:

• História de transplante alogénico de medula óssea.
• História de infeção por Neisseria meningitidis nos 6 meses anteriores ao rastreio e antes da primeira dose.
• Imunodeficiência conhecida ou suspeita (por exemplo, história de infeções frequentes ou recorrentes).
• Deficiência hereditária do complemento conhecida ou suspeita.
• Evidência de tuberculose (TB) ativa nos 6 meses anteriores ao rastreio, ou história de TB ativa sem ter completado um curso de tratamento apropriado e documentado; OU achados de radiografia de tórax (póstero-anterior e lateral) ou tomografia computadorizada (TC) durante os 3 meses anteriores ao rastreio ou durante o período de rastreio que sugiram a presença de infeção ativa por TB.
• História de cirurgia maior (cirurgia de Grau 3 ou 4) nos 3 meses anteriores à primeira dose.
• Presença de uma doença autoimune, OU uso de agentes imunossupressores/imunomoduladores sistémicos (incluindo, mas não limitado a, metotrexato, ciclosporina, micofenolato, tacrolimus, penicilamina, sulfassalazina, hidroxicloroquina, azatioprina, ciclofosfamida) para o tratamento de doenças inflamatórias nas 12 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) anteriores ao rastreio.
• Infeção sistémica bacteriana, viral ou fúngica ativa nos 14 dias anteriores à primeira dose; OU necessidade de hospitalização ou terapia antibiótica intravenosa para uma infeção entre 28 dias antes do rastreio e a primeira dose; OU necessidade de terapia antibiótica oral para uma infeção entre 14 dias antes do rastreio e a primeira dose.
• Ocorrência de febre (≥38°C) nos 7 dias anteriores à primeira administração do medicamento.
• Administração de qualquer vacina viva atenuada no mês anterior à primeira dose.
• História de malignidade nos 5 anos anteriores ao rastreio e antes da primeira dose, com as seguintes exceções: pacientes com qualquer malignidade que tenha sido tratada com intenção curativa e que estejam livres de doença e sem tratamento >5 anos antes da primeira dose podem ser incluídos. Pacientes com história de carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido curado sem evidência de recorrência em qualquer momento antes da primeira dose podem ser incluídos. Pacientes com história de cancro da próstata de baixo grau, em estágio inicial (pontuação de Gleason ≤6, Estádio 1 ou 2) não requerendo tratamento em qualquer momento antes da primeira dose podem ser incluídos.
• História de alergia a qualquer componente do EA5, incluindo história de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos, ou hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente do produto.
• Qualquer contraindicação para receber a vacinação meningocócica e/ou profilaxia antibiótica (por exemplo, antibióticos beta-lactâmicos, ciprofloxacina) conforme exigido pelo protocolo do estudo.
• Participação em outro ensaio clínico terapêutico interventivo envolvendo um medicamento em investigação ou receção de qualquer terapia experimental nos 3 meses (ou dentro de 5 meias-vidas do agente em investigação, o que for mais longo) anteriores ao rastreio.
• História de abuso de drogas nos 12 meses anteriores ao rastreio, conforme julgado pelo investigador.
• Abuso de álcool, ou consumo regular de álcool excedendo 14 unidades por semana nos 6 meses anteriores ao rastreio (1 unidade de álcool ≈ 360 mL de cerveja, ou 45 mL de bebidas espirituosas a 40%, ou 150 mL de vinho).
• Esplenectomia realizada nos ≥6 meses anteriores ao rastreio.
• Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) no rastreio (exceto para aqueles com resultado negativo de RNA do VHC), positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH), positivo para anticorpo anti-Treponema pallidum (TP-Ab) (exceto para aqueles com teste RPR ou TRUST negativo), OU positivo para antigénio de superfície do vírus da hepatite B (VHB) (HBsAg) (exceto para aqueles com nível de DNA do VHB ≤1000 UI/mL).
• História de crioglobulinemia em curso no momento do rastreio.
• História de síndromes mielodisplásicas (SMD), com uma categoria de risco do Sistema de Pontuação Prognóstico Internacional Revisado (IPSS-R) de Intermédio, Alto ou Muito Alto.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participar no ensaio.