Estudo de Fase I/II de Células NK ONC-PluReceptor com Epcoritamab e Tafasitamab para Doentes com Linfoma não-Hodgkin de Células B Recorrente ou Refratário

Critérios de Inclusão:

1. Doentes com LDCBG R/R ou LF com todos os seguintes:

   Falha de ≥ 2 linhas de terapêutica prévias, ou um transplante de células estaminais autólogo ou alogénico.

   Falha prévia de CAR-T ou não elegíveis para células CAR-T.

2. Biópsia tumoral positiva para CD19 ou CD20 em ≥ 1% por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.
3. Idade 18-80 anos.
4. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60%.
5. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mm³ e contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm³.

6. Clearance de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 ml/min, estimada utilizando a equação de Cockcroft-Gault:

   Clearance de creatinina estimada = (140 - idade [anos]) × peso (kg) (× F) / creatinina sérica (mg/dL) × 72 [onde F = 0,85 para mulheres e F = 1 para homens].

7. Função hepática adequada (ALT e/ou AST ≤ 3 × limite superior do normal (LSN); bilirrubina e FA ≤ 2 × LSN). Doentes com envolvimento hepático por cancro e elevação de ALT, AST, bilirrubina e/ou FA ≤ 5 × LSN são elegíveis, segundo critério do investigador principal.
8. Função pulmonar adequada com FEV1, CVF e DLCO (corrigida para hemoglobina e volume) ≥ 50%.
9. Função cardíaca adequada com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40%, e sem arritmias não controladas ou doença cardíaca sintomática.
10. Se mulher em idade fértil, não deve estar grávida ou a amamentar e é necessário um teste de gravidez negativo na urina ou no soro antes da inclusão.

11. Participantes do sexo feminino sem capacidade de procriação devem cumprir pelo menos um dos seguintes critérios:

    i. Pós-menopausa (sem menstruação durante ≥ 12 meses consecutivos).

    ii. História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. iii. Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na gama menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).

    o Sujeitos em idade fértil, sexualmente ativos e em risco de gravidez devem concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante a duração do tratamento ativo e pelo menos 3 meses após a conclusão da terapêutica do estudo. Ver Apêndice B. Métodos contracetivos altamente eficazes incluem o seguinte:

    iv. Contraceção hormonal (por exemplo, pílula contracetiva, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueação tubária ou histerectomia, Sujeito/Parceiro pós-vasectomia, contracetivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e o período de eliminação do fármaco é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da retirada não são métodos aceitáveis de controlo da natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro participa neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente.

    o Homens tratados ou incluídos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo, e 4 meses após a conclusão da administração do agente do estudo. Homens que possam ter filhos devem utilizar contraceção eficaz durante o estudo. Se o participante do sexo masculino gerar uma criança ou suspeitar que gerou uma criança durante o estudo, deve notificar imediatamente o seu médico.

12. Concordar em assinar o consentimento para o protocolo de seguimento a longo prazo PA17-0843 para cumprir as responsabilidades institucionais perante várias agências reguladoras.

Critérios de Exclusão:

1. Linfoma em RC sem locais mensuráveis de doença.
2. Cirurgia maior < 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.
3. Qualquer outra doença ou condição grave ou não controlada que possa aumentar o risco associado à participação no estudo.
4. Qualquer outra neoplasia maligna ativa conhecida, com exceção de neoplasia intra-epitelial cervical tratada e cancro de pele não melanoma.
5. Toxicidade não hematológica de grau ≥ 3 de terapêutica prévia que não melhorou para grau ≤ 2.
6. Hepatite B ativa, seja portador ativo (HBsAg +) ou virémico (DNA do VHB ≥ 10.000 cópias/mL, ou ≥ 2.000 UI/mL), ou hepatite C (carga viral detetável por PCR de ARN do VHC).
7. Infeção ativa que requeira antibióticos parentéricos.
8. Infeção por VIH.
9. Tratamento nas 2 semanas anteriores com qualquer agente antineoplásico, experimental ou aprovado.
10. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) (metástase cerebral parenquimatosa não tratada ou citologia positiva do líquido cefalorraquidiano).
11. Esperança de vida ≤ 6 meses.
12. Perturbação neurológica ativa e não controlada.
13. Doentes a receber terapêutica sistémica com esteroides no momento da inclusão (doses substitutivas fisiológicas são permitidas), ou que tenham recebido globulina antitimócita ou globulina imune de linfócitos dentro de 14 dias da inclusão ou alemtuzumab dentro de 28 dias da inclusão.
14. Doentes a receber terapêutica imunossupressora.