Eficácia e Segurança do Valemetostat em Doentes com Tumores Sólidos Selecionados. (EZHiSWITCH)

Critérios de Inclusão:

1. O doente deve compreender, assinar e datar o formulário de consentimento informado escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo ser realizado.
2. Capacidade de cumprir o protocolo.
3. Idade ≥ 18 anos.
4. Os doentes devem ter um tumor sólido metastático progressivo ou recidivante confirmado histológica ou citologicamente (conforme definido abaixo para cada tipo de tumor). O diagnóstico deve ser declarado num relatório de patologia e confirmado pelo investigador.
5. Evidência de progressão da doença antes da entrada no ensaio.
6. Ter esgotado todas as outras opções terapêuticas padrão que mostraram eficácia na sua doença e que se espera serem mais eficazes do que o valemetostat com base na evidência atual para os padrões de tratamento e inibidores de EZH1/2.
7. Ter uma amostra de tecido arquivado disponível com tecido tumoral suficiente para confirmação por IHC da perda de expressão (são necessárias 20 lâminas). Se os doentes não tiverem material arquivado suficiente, deve ser agendada uma nova biópsia.

8. Ter uma deleção bialélica (homozigótica) documentada de SMARCB1, SMARCA4/2, ARID1A/B, PBRM1, BAP1, SMARCC1/2 ou outra subunidade SWI/SNF num tumor detetada por um teste NGS validado (sólido ou líquido) e perda de expressão confirmada nas células tumorais por IHC centralizada.

   Cohorte 1.A - Defeituoso em SMARCB1 (máximo de 1 linha de tratamento prévia) Cohorte 1.B - SMARCA4 (máximo de 3 linhas de tratamento prévias) Cohorte 1.C - ARID1A (máximo de 2 linhas de tratamento prévias) Cohorte 1Ca: Apenas carcinoma endometrial e de células claras do ovário Cohorte 1Cb: Outros tumores defeituosos em ARID1A Cohorte 1.D - PBRM1 (com um mínimo de 6 carcinomas de células renais de células claras durante a fase 1; máximo de 3 linhas de tratamento prévias) Cohorte 1.E - BAP1 (com um máximo de 5 mesoteliomas durante a fase 1; máximo de 2 linhas de tratamento prévias) Cohorte 1.F - SMARCA2 ou outras subunidades SWI/SNF (máximo de 2 linhas de tratamento prévias) Cohorte 1.G - Carcinoma endometrial ou do ovário de células claras SWI/SNF wild-type (máximo de 2 linhas de tratamento prévias) O tecido utilizado para avaliar o estado SWI/SNF ou BAP1 deve ter < 3 anos; caso contrário, deve ser realizada uma nova biópsia fresca.

9. Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, mensurável de acordo com RECIST v1.1 (PCWG3/RECIST1.1 para cancro da próstata e mRECIST para mesotelioma pleural) como ≥10 mm no maior diâmetro (exceto gânglios linfáticos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) e adequada para avaliação repetida.
10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 sem deterioração no momento da inscrição.
11. Expectativa de vida estimada superior a 12 semanas.

12. Função hematológica e orgânica adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos nos 3 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1):

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL (sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nos 14 dias anteriores à avaliação de rastreio).
    2. Contagem de linfócitos ≥ 500/μL.
    3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (não é permitida transfusão de plaquetas nos 14 dias anteriores à avaliação de rastreio).
    4. Hemoglobina ≥ 9g/dL (não é permitida transfusão de concentrado de eritrócitos nos 14 dias anteriores à avaliação de rastreio).
    5. Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN (sujeitos com doença de Gilbert documentada/suspeita podem ter bilirrubina total ≤3x ULN e bilirrubina direta ≤1,5x ULN ou sujeitos com metástases hepáticas na linha de base podem ter bilirrubina total ≤ 3 × ULN).
    6. Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0x limite superior normal (ULN) ou ≤ 5 × ULN em caso de metástases hepáticas.
    7. Albumina ≥ 2,5g/dL.
    8. Clearance de creatinina ≥ 40 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockroft e Gault).
    9. Tempo de protrombina internacional normalizado (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Isto aplica-se apenas a doentes que não recebem anticoagulação terapêutica; doentes que recebem anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar com dose estável e devem ter PT-INR dentro da faixa terapêutica considerada apropriada pelo Investigador.

13. Mulheres com potencial de engravidar devem ter pelo menos um teste de gravidez sérico β-HCG negativo durante a avaliação de rastreio. Antes da administração do primeiro tratamento do estudo, deve haver um teste de gravidez sérico β-HCG negativo nas 72 horas anteriores ou um teste de gravidez urinário negativo nas 24 horas anteriores. Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no Rastreio e devem estar dispostas a usar contraceção altamente eficaz, após a inscrição, durante o Período de Tratamento e por 3 meses após a última dose da administração do fármaco do estudo.

    Uma mulher é considerada com potencial de engravidar após a menarca e até se tornar pós-menopáusica (≥ 12 meses de amenorreia não induzida por terapia) a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, ooforectomia bilateral e salpingectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes da primeira dose do fármaco do estudo ou confirmada por teste de hormona folículo-estimulante (FSH) >40 mIU/mL e estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).

14. Mulheres sexualmente ativas com potencial de engravidar devem concordar em usar um método contracetivo altamente eficaz << suplementado por um método de barreira >>, ou em abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
15. O participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
16. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos com parceira com potencial de engravidar, o sujeito deve ser cirurgicamente estéril ou estar disposto a usar contraceção altamente eficaz após a inscrição, durante o Período de Tratamento e por 3 meses após a última dose do fármaco do estudo.
17. O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 3 meses dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. Os sujeitos do sexo masculino não devem congelar ou doar espermatozoides a partir do Rastreio e durante todo o período do estudo, e por pelo menos 3 meses após a administração final do fármaco do estudo.
19. As sujeitas do sexo feminino não devem doar, ou recuperar para uso próprio, óvulos desde o momento do rastreio e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 3 meses após a administração final do fármaco do estudo.
20. O doente deve ser capaz e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
21. Os doentes devem estar afiliados a um sistema de segurança social ou beneficiário de um sistema equivalente.

Critérios de Exclusão:

1. Participação noutro estudo clínico com um produto de investigação durante as últimas 4 semanas (excetuando estudos clínicos observacionais ou não intervencionais).
2. Receção da última dose de terapia antineoplásica (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente de investigação) 21 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo, ou cinco meias-vidas do agente anterior, o que for mais longo.
3. O participante teve radioterapia abrangendo >20% da medula óssea nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1 Dia 1; ou radioterapia curativa ou cirurgia maior dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.

4. História de outra neoplasia primária nos 5 anos anteriores ao Ciclo 1 Dia 1, exceto para:

   1. Neoplasia tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do fármaco do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Cancro de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratado sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (ex., carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).

5. Tratamento com sistémico (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores (incluindo, mas não limitado a, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral) nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1 Dia 1, ou requisitos antecipados para medicamentos imunossupressores sistémicos durante o ensaio:

   É permitido o uso de corticosteroides inalados para doença pulmonar obstrutiva crónica, mineralocorticoides para doentes com hipotensão ortostática, corticosteroides suplementares de baixa dose para insuficiência adrenocortical e esteroides tópicos para doenças cutâneas.

6. Toxicidades agudas de terapias anteriores que não tenham resolvido para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia.
7. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao tosilato de valemetostat ou a qualquer dos excipientes.

8. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo o seguinte:

   1. Evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc (ex., episódios repetidos de QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia [QTcF] >470 ms) (média de determinações triplicadas) consulte o APÊNDICE 9.
   2. Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores ao Rastreio.
   3. Angina de peito não controlada nos 6 meses anteriores ao Rastreio.
   4. Insuficiência cardíaca congestiva da Classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA).
   5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica em repouso >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).
   6. Doentes com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) conhecida < 40%; doentes com doença arterial coronária conhecida, insuficiência cardíaca congestiva não cumprindo os critérios acima, ou FEVE < 50% devem estar em tratamento cardiológico estável.
9. Teste positivo conhecido para VIH ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida.
10. Qualquer teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando infeção aguda ou crónica dentro de 28 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo (antigénio de superfície da hepatite B positivo ou ter ADN do VHB detetável ou ARN do VHC detetável).
11. Tuberculose ativa.
12. Evidência de infeção sistémica bacteriana, fúngica ou viral não controlada em curso, exigindo tratamento com antibióticos, antivirais ou antifúngicos intravenosos. Nota: Sujeitos com infeções fúngicas localizadas da pele ou unhas são elegíveis.
13. Qualquer doença sistémica ativa não controlada ou outras condições médicas consideradas mal controladas pelo investigador, incluindo, mas não limitado a, diátese hemorrágica.
14. Uso atual de indutores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP)3A (Tabela 8).
15. Administração de vacina atenuada ou viva dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo (exceto vacinas anti-COVID-19).
16. Procedimento cirúrgico maior dentro de 20 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antecipação de necessidade de um procedimento cirúrgico maior durante o curso do estudo.
17. Dor relacionada com o tumor não controlada: doentes que necessitam de medicação para a dor devem estar com um regime estável na entrada no estudo e lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição.
18. Derrame não controlado (pleural, pericárdico ou ascite) que exija procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente); são permitidos doentes com cateteres permanentes (ex. PleurX).
19. Hipercalcemia não controlada (>1,5mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12mg/dL ou cálcio sérico corrigido >ULN) ou hipercalcemia sintomática que exija uso contínuo de terapia com bisfosfonato ou denosumabe.
20. História de doença leptomeníngea.
21. Metástase do SNC sintomática ou não controlada, exigindo doses crescentes de esteroides ou dose estável de esteroides > 10mg de prednisona QD.
22. Compressão da medula espinhal sem evidência de que a doença esteve clinicamente estável por ≥ 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
23. Mulheres grávidas, a amamentar ou pacientes masculinos/femininos com potencial reprodutivo que não estejam a empregar um método eficaz de contraceção.
24. Tratamento prévio com inibidores de EZH2 (ou EZH1/2), exceto para a coorte 1A onde os inibidores de EZH2 são aprovados.
25. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interferiria com a avaliação do tratamento do estudo ou interpretação da segurança do doente ou resultado do estudo.
26. Doente sob tutela ou privado da sua liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento.