Um Estudo de Fase 2, Multicêntrico e de Braço Único, Testando Mezigdomida, Carfilzomibe e Dexametasona (480Kd) em Participantes com Mieloma Múltiplo Recorrente ou Refratário (RRMM) (Mezi-KD)

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento Informado Escrito Assinado
2. Pacientes adultos (≥18 anos)
3. Estado de Performance ECOG com pontuação de 0, 1 ou 2.

4. O participante tem diagnóstico documentado de mieloma múltiplo (MM) e doença mensurável, definida como qualquer uma das seguintes:

   1. M-proteína ≥ 0,5 g/dL por eletroforese de proteínas séricas (sPEP), ou
   2. M-proteína ≥ 200 mg/24 horas de recolha de urina por eletroforese de proteínas urinárias (uPEP) ou,
   3. Para participantes sem doença mensurável em sPEP ou uPEP: níveis séricos de cadeias leves livres (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) da cadeia leve envolvida e uma razão κ/λ de FLC anormal.
5. O participante recebeu uma ou duas linhas prévias de terapia anti-mieloma.
   Nota: Uma linha pode conter várias fases (ex., indução, [com ou sem] transplante de células estaminais hematopoiéticas, (com ou sem) consolidação, e/ou [com ou sem] terapia de manutenção).
6. O participante deve ter recebido tratamento prévio com lenalidomida e um anticorpo monoclonal anti-CD38.
7. O participante alcançou resposta mínima [MR] ou melhor a pelo menos 1 terapia anti-mieloma prévia.
8. O participante deve ter progressão documentada da doença durante ou após o seu último regime antimieloma.

9. Estado Reprodutivo

   • Mulheres em idade fértil (FCBP) devem:

   • Ter 2 testes de gravidez negativos verificados pelo Investigador antes de iniciar a terapia do estudo e concordar com testes de gravidez contínuos durante o curso do estudo, e após o fim da terapia do estudo.
     Isto aplica-se mesmo se a participante praticar abstinência verdadeira* de contacto heterossexual.
   • Ou comprometer-se a abstinência verdadeira* de contacto heterossexual (que deve ser revista mensalmente e documentada na fonte) ou concordar em usar, e ser capaz de cumprir, 2 métodos de contraceção: um altamente eficaz, e um método adicional eficaz (barreira) sem interrupção, 28 dias antes de iniciar a intervenção do estudo, durante o tratamento (incluindo interrupções de dose), e durante pelo menos 28 dias após a última dose de CC-92480, ou 6 meses após a última dose de carfilzomibe, o que for mais longo.

   Consulte o Plano de Prevenção da Gravidez Celgene CC-92480/BMS-986348 para orientação adicional.

   Nota: Uma FCBP é uma mulher que: 1) já teve menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não está naturalmente na pós-menopausa (amenorreia após terapia oncológica ou amenorreia devido a outras razões médicas não exclui potencial fértil) durante pelo menos 24 meses consecutivos (ex., teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

   • Participantes do sexo masculino devem:

   - Praticar abstinência verdadeira* (que deve ser revista mensalmente) ou concordar em usar preservativo durante contacto sexual com uma mulher grávida ou uma FCBP enquanto participa no estudo, durante interrupções de dose e durante pelo menos 90 dias após a última dose de CC-92480 ou carfilzomibe, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

   Consulte o Plano de Prevenção da Gravidez Celgene mezigdomide para orientação adicional.

   * Abstinência verdadeira é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante.
   Abstinência periódica (ex., métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção.

   • Participantes do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante a intervenção do estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 90 dias após a última dose de mezigdomide ou carfilzomibe.
   • Mulheres devem concordar em abster-se de doar óvulos durante a intervenção do estudo e durante pelo menos 28 dias após a última dose de mezigdomide.
   • Os participantes devem concordar em abster-se de doar sangue durante a intervenção do estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 28 dias após a última dose da intervenção do estudo.
   • Todos os participantes, masculinos e femininos, devem seguir todos os requisitos definidos no Plano de Prevenção da Gravidez no Apêndice 11 para mezigdomide.

   Critérios de Exclusão:

   • Participante que recebeu > 3 linhas prévias de terapia anti-mieloma.

   • Condições médicas

     • Participante que teve tratamento prévio com mezigdomide ou carfilzomibe.
     • Participante que teve quaisquer agentes investigacionais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) do início da intervenção do estudo (Participação noutro ensaio clínico intervencional em simultâneo com este estudo não é permitida, exceto para aqueles que completaram o tratamento com o(s) agente(s) investigacional(is) prévio(s) e estão atualmente em seguimento de longo prazo.)
     • Participante recebeu qualquer um dos seguintes:
   • Plasmaferese nos últimos 28 dias antes de iniciar a intervenção do estudo.
   • Cirurgia maior (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes de iniciar a intervenção do estudo.
   • Radioterapia, exceto terapia paliativa local, para lesões ósseas associadas ao mieloma dentro de 14 dias antes de iniciar a intervenção do estudo.

   • Uso de qualquer terapia sistémica anti-mieloma dentro de 14 dias antes de iniciar a intervenção do estudo.

     • Participante recebeu previamente transplante alogénico de células estaminais em qualquer momento ou recebeu transplante autólogo de células estaminais dentro de 12 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
     • Participante tem leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), ou amiloidose de cadeias leves clinicamente significativa.
     • Participante com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) com mieloma.
     • Participante tem qualquer condição médica significativa, incluindo infeção ativa ou não controlada, presença de anormalidade laboratorial, ou doença psiquiátrica que coloca o participante em risco inaceitável para complicações relacionadas com o tratamento, se participasse no estudo.
     • Infeção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) dentro de 14 dias para infeções leves ou assintomáticas ou 28 dias para doença grave/crítica antes de iniciar a intervenção do estudo (Os sintomas agudos devem ter resolvido e não há sequelas que colocariam o participante em maior risco de receber a intervenção do estudo, com base na avaliação do Investigador em consulta com o Monitor Médico do Patrocinador)
     • Participante tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar dados do estudo.
     • Participante tem qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/µL.
     Não é permitido administrar GCSF para alcançar níveis mínimos de ANC dentro de 7 dias antes do hemograma completo (CBC) de rastreio (ou dentro de 14 dias antes para pegfilgrastim).
   • Contagem de plaquetas: < 75.000/µL para participantes em quem < 50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; ou uma contagem de plaquetas < 50.000/µL para participantes em quem ≥ 50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas.
     Transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias antes do hemograma completo (CBC) de rastreio.
   • Hemoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 30 mL/min ou que necessite de diálise.
     eGFR será calculada usando a fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ver http://mdrd.com).
   • Cálcio sérico corrigido > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   • Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5x o limite superior do normal (ULN)

   • Bilirrubina total sérica > 1,5 x ULN; > 3,0 mg/dL é permitido para participantes com síndrome de Gilbert documentada.

     • Participante com doença ou cirurgia gastrointestinal (ex., cirurgia de bypass gástrico) que possa alterar significativamente a absorção de Mezigdomide e/ou outra intervenção oral do estudo.
     • Participante tem histórico prévio de malignidades, além de MM, a menos que o participante esteja livre da doença há ≥ 5 anos, com exceção das seguintes malignidades não invasivas:
   • Carcinoma basocelular da pele
   • Carcinoma espinocelular da pele in situ (Estágio 0)
   • Carcinoma in situ do colo do útero
   • Carcinoma in situ da mama

   • Achado histológico incidental de cancro da próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico TNM [tumor, nódulos, metástase]) ou cancro da próstata que seja curável.

     • Participante recebeu medicação imunossupressora nos últimos 14 dias antes de iniciar a intervenção do estudo.
       As seguintes são exceções a este critério:
   • Corticosteroides intranasais, inalados ou tópicos ou injeções locais de corticosteroides (ex., injeção intra-articular).
   • Corticosteroides sistémicos em doses que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente (ver Tabela 7.7.2-1).

   • Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (ex., pré-medicação para tomografia computorizada [TC]).

     - Administração de moduladores fortes do CYP3A; administração de inibidores da bomba de protões (ex., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) dentro de 2 semanas antes de iniciar a intervenção do estudo.

     - Participante tem função cardíaca comprometida ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer uma das seguintes:

   • Enfarte do miocárdio dentro de 1 ano antes da inclusão, ou doença/condição instável ou não controlada relacionada ou que afete a função cardíaca (ex., angina instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III-IV da New York Heart Association) ou doença pericárdica.
   • Arritmia cardíaca não controlada ou anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, incluindo prolongamento do intervalo QT no ECG de rastreio, definido por um intervalo QTc > 470 msec usando a fórmula de correção de QT de Fridericia.

   • Fração de ejeção ventricular esquerda < 40% avaliada por ecocardiograma transtorácico (TTE) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA).

     - Participante tem hipertensão não controlada ou diabetes não controlada dentro de 14 dias antes da inscrição.

     - Participante que recebeu uma vacina viva dentro de 3 meses do início da terapia do estudo.

     • Participante é incapaz ou não deseja realizar profilaxia de tromboembolismo ou antiviral conforme exigido pelo protocolo.
     • Participante é positivo para vírus da imunodeficiência humana (VIH), hepatite B crónica ou ativa, hepatite A ativa, ou hepatite C ativa:
   • Estado VIH positivo conhecido.
   • Seropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg]).
     Participantes com infeção resolvida (ex., participantes que são HBsAg negativos mas positivos para anticorpos contra o antigénio do core da hepatite B [anti-HBc] e/ou anticorpos contra o antigénio de superfície da hepatite B [anti-HBs]) devem ser rastreados usando medição por reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real dos níveis de ácido desoxirribonucleico (DNA) do vírus da hepatite B (HBV).
     Aqueles que forem PCR positivos serão excluídos.
     EXCEÇÃO: Participantes com achados serológicos sugestivos de vacinação contra HBV (positividade anti-HBs como único marcador serológico) E um histórico conhecido de vacinação prévia contra HBV não necessitam de ser testados para DNA de HBV por PCR.
   • Conhecido ser seropositivo para vírus da hepatite C (VHC); anticorpo anti-VHC positivo ou quantificação de ácido ribonucleico (RNA) do VHC positiva, exceto no contexto de uma resposta virológica sustentada (SVR), definida como viremia pelo menos 12 semanas após a conclusão da terapia antiviral.

   • Estado Reprodutivo

     - Participante é uma mulher que está grávida ou a amamentar, ou que pretende engravidar durante a participação no estudo.

   • Contraindicação para os medicamentos investigacionais (mezigdomide, carfilzomibe e dexametasona).
   • Participação noutro estudo intervencional ou estar no período de exclusão no final de um estudo anterior.

   • Terapia Prévia/Concomitante

     - Incapacidade de cumprir com restrições e tratamentos proibidos conforme listado na Secção 7.7: Terapia Concomitante.

   • Achados Físicos e de Testes Laboratoriais - Evidência de disfunção orgânica ou qualquer desvio clinicamente significativo do normal no exame físico, sinais vitais, ECG, ou determinações laboratoriais clínicas além do que é consistente com a população-alvo.

   • Alergias e Reação Adversa a Medicamentos

     • Participante tem um histórico de anafilaxia ou hipersensibilidade a talidomida, lenalidomida (incluindo erupção cutânea ≥ Grau 3 durante terapia prévia com talidomida ou lenalidomida), carfilzomibe ou dexametasona ou aos excipientes contidos nas formulações, ou o participante tem quaisquer contraindicações de acordo com a informação de prescrição local.
   • Outros Critérios de Exclusão - Prisioneiros ou participantes que estão encarcerados involuntariamente.
     (Nota: Sob certas circunstâncias específicas e apenas em países onde os regulamentos locais permitem, uma pessoa que tenha sido presa pode ser incluída ou autorizada a continuar como participante.
     Aplicam-se condições estritas, e é necessária aprovação da BMS.)
     - Os participantes devem concordar em abster-se de doar sangue durante a intervenção do estudo, durante interrupções de dose, e durante pelo menos 28 dias após a última dose da intervenção do estudo.

   Os critérios de elegibilidade para este estudo foram cuidadosamente considerados para garantir a segurança dos participantes do estudo e que os resultados do estudo possam ser utilizados.
   É imperativo que os participantes cumpram totalmente todos os critérios de elegibilidade.