Um Estudo de CSTI-500 em Pacientes com Síndrome de Prader-Willi

Critérios de Inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino geralmente saudáveis, com idades entre os 13 e os 50 anos, inclusive
2. Histórico médico documentado de SWH (Síndrome de Prader-Willi) confirmado por testes genéticos e Fase Nutricional 3 da SWH
3. Pontuação CGI-S ≥4 no Rastreio e Linha de Base (comportamental)
4. Pontuação total HQ CT no Rastreio ≥ 13
5. Os participantes não devem estar a tomar ISRS, IRSN, IRND (bupropiona), antidepressivos tricíclicos, estimulantes, medicamentos antipsicóticos e inibidores da MAO nos 30 dias anteriores ao rastreio e devem estar dispostos a não iniciar a toma destes medicamentos durante o estudo. A fluoxetina é exclusiva, a menos que o tratamento tenha sido interrompido >6 meses antes do Rastreio.
6. O cuidador/pai deve concordar em trazer o sujeito ao local para as visitas, permanecer com o sujeito durante os horários das visitas quando permitido e responder a quaisquer perguntas.
7. O cuidador/pai está disposto a fornecer consentimento informado e concorda em aderir aos procedimentos do estudo exigidos, incluindo visitas de telemedicina, requisitos de duração da visita e prestar cuidados consistentes.
8. Os cuidadores devem concordar em completar todas as avaliações exigidas pelo estudo.
9. Participantes que não podem consentir por si próprios e são capazes, fornecerão assentimento.

10. As participantes do sexo feminino não devem estar grávidas ou a amamentar. A não gravidez será confirmada para todas as mulheres por um teste de gravidez de urina realizado no Rastreio e na Visita de Linha de Base antes da inscrição no estudo. Se em idade fértil, o sujeito/cuidador concorda com o uso de um dos regimes contraceptivos aceites desde o Rastreio até à primeira administração do medicamento do estudo, durante o estudo e durante pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Um método aceitável de contraceção inclui um dos seguintes:

    1. Contraceptivos hormonais (pílula anticoncecional, produtos contraceptivos hormonais injetáveis/implantes/inseríveis, adesivo transdérmico)
    2. Dispositivo intrauterino (com ou sem hormonas)
    3. OU concorda em usar um método de barreira dupla (por exemplo, preservativo e espermicida) durante o estudo e durante pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
    4. O investigador pode usar o seu julgamento e familiaridade com o estilo de vida preferido e habitual do participante para entender qual a forma de contraceção que seria a melhor e também para determinar se a abstinência é uma opção que alcançaria 100% de eficácia.
11. Se a mulher não tem potencial de procriação - estéril cirurgicamente (ou seja, submetida a histerectomia total, ooforectomia bilateral ou ligadura das trompas) ou está na pós-menopausa (pelo menos 1 ano sem menstruação) conforme confirmado por níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) de ≥40 mIU/mL. Não é necessário uso de contraceção.
12. A menos que seja estéril, um sujeito/cuidador do sexo masculino no estudo deve concordar em usar um método de barreira dupla (por exemplo, preservativo e espermicida).

13. Para adultos, a pressão arterial sistólica em decúbito dorsal deve ser ≤140 mmHg e ≥100 mmHg; a pressão arterial diastólica deve ser ≤80 mmHg e ≥60 mmHg no Rastreio. A frequência cardíaca deve ser ≤50 bpm e ≤100 bpm. O aumento da frequência cardíaca ao levantar-se deve estar dentro da faixa aceitável (ver critério de exclusão 10).

    Para adolescentes, uma pressão arterial sistólica e diastólica que esteja entre o 5º e o 90º percentil para idade e sexo.

    a. São permitidas duas medições repetidas dentro de 10 minutos da primeira leitura, a critério do Investigador. Se esta opção for usada, a última leitura obtida será usada para determinação da elegibilidade. Médias não serão usadas.

14. Todos os medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos para pressão arterial e medicamentos para diabetes tipo 2, devem estar estáveis por ≥3 meses antes do rastreio (alteração ≤10%) e não devem haver alterações de medicação (mudança de dose, início, descontinuação) intencionalmente planeadas durante o estudo. Suplementos e vitaminas não são considerados medicamentos concomitantes para fins de elegibilidade.
15. Declaração de disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo, incluindo visitas, restrições e disponibilidade durante a duração do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Participação em qualquer estudo clínico com um medicamento/dispositivo investigacional nos 3 meses anteriores ao rastreio ou durante o estudo
2. Diagnóstico de SWH de UPD (dissomia uniparental materna).
3. Uso atual de DCCR ou, se usado anteriormente, deve ter sido interrompido pelo menos 4 semanas antes do rastreio.
4. Uso recente (dentro de 3 meses) de agentes para perda de peso, incluindo medicamentos prescritos, fitoterápicos e suplementos para perda de peso. Ozempic, para diabetes, seria exclusivo devido ao seu efeito na perda de peso.
5. Histórico de cirurgia bariátrica ou cirurgia maior dentro de 6 meses do rastreio ou planeada durante o estudo.
6. Qualquer malignidade nos 2 anos anteriores ao rastreio (excluindo carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ que tenham sido tratados com sucesso).

7. Doença hepática, pulmonar, cardíaca ou gastrointestinal atual que se espera que afete adversamente a participação no estudo. Doença estável, por exemplo, asma ou hipertensão controlada não é excluída. Doença ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais, ALT, AST, fosfatase alcalina ou bilirrubina sérica (≥3x ULN para qualquer um destes testes).

   a. Participantes com função hepática comprometida (Pontuações Child-Pugh A, B, C)

8. Histórico inexplicado ou presença de combinação de sintomas inexplicados, por exemplo, tonturas, síncope, fadiga, palpitações/taquicardia, dores de cabeça ou intolerância ao exercício.
9. Medicamentos Proibidos incluem ISRS, IRSN, IRND (bupropiona), antidepressivos tricíclicos, estimulantes, antipsicóticos, inibidores da MAO, fluoxetina, estabilizadores de humor e agonistas do GLP-1

10. Presença de síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) por qualquer razão, definida como:

    1. Para participantes com 19 anos ou mais, aumento sustentado da frequência cardíaca >30 bpm ou aumento para 120 bpm ou mais dentro de 3 minutos após levantar-se.
    2. Para participantes com idades entre 13-19 anos, aumento sustentado da frequência cardíaca >40 bpm ou aumento para 120 bpm ou mais dentro de 3 minutos após levantar-se.
    3. Associado a sintomas relacionados que pioram com a postura vertical e que melhoram com a posição deitada.
11. Um achado clinicamente significativo anormal no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações no Rastreio. Nota: intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) de ≥450 msec será exclusivo [QTc = QT/(RR^0.33)]. O ECG pode ser repetido uma vez para fins de confirmação se os valores iniciais obtidos excederem os limites especificados.
12. Qualquer arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, fibrilação atrial, doença de Adams-Stokes, síndrome de Wolff-Parkinson-White, bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau).
13. Insuficiência cardíaca classificada de acordo com a Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA) como nível II ou superior.
14. Enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou AIT confirmado nos últimos 5 anos.
15. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 90 mL/min/1.73m² para idades de 13 a <18 anos. Para adultos ≥18 anos de idade, eGFR corrigida pela área de superfície corporal e exclusão com eGFR <90 mL/min.
16. Diabetes tipo 2 não controlada, conforme definido por HbA1c ≥ 9% no Rastreio.
17. Diabetes tipo 1 dependente de insulina.
18. Rastreio positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) com ácido ribonucleico (RNA) circulante detetado, ou anticorpos do VIH 1 e 2.
19. Doença da tiroide não controlada.
20. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto investigacional.
21. Histórico ou sintomas psicóticos ativos, ou condições médicas que o investigador acredite que interferirão significativamente com a conformidade do estudo. Participantes com histórico de outros transtornos psiquiátricos graves, por exemplo, esquizofrenia, transtorno depressivo maior, transtorno bipolar ou outros transtornos do DSM-V.
22. Histórico de qualquer comportamento suicida.
23. Abuso conhecido de álcool ou substâncias.
24. Inibidores/indutores moderados a fortes de CYP2D6, CYP3A4 e CYP2C9, incluindo sumo de toranja. Substratos de CYP1A2 e CYP2B6.
25. Quaisquer outras questões médicas, físicas ou pessoais que, na opinião do investigador, interfeririam com a capacidade do sujeito de completar o ensaio de acordo com o protocolo.
26. Incapacidade de engolir as cápsulas orais inteiras com água.