A Eficácia e Segurança do Comprimido SHR4640 Combinado com Comprimidos de Febuxostato de 40 mg no Tratamento da Gota Primária e Hiperuricemia

Critérios de Inclusão:

1. Assinou voluntariamente o consentimento informado, compreendeu os procedimentos e métodos do estudo e estava disposto a completar o estudo estritamente de acordo com o protocolo do ensaio clínico;
2. A idade de rastreio deve ser de 18 a 75 anos (incluindo ambos os limites), do sexo masculino ou feminino;
3. Receber febuxostat numa dose estável de 40 mg/dia durante ≥6 semanas antes da randomização; ter um nível sérico de ácido úrico em jejum ≥390 µmol/L na primeira medição, e um nível sérico de ácido úrico em jejum repetido ≥360 µmol/L após tomar febuxostat 40 mg/dia de forma estável durante ≥2 semanas durante o período de rastreio e de run-in;
4. Cumprir os critérios de classificação da gota formulados pelo American College of Rheumatology (ACR) em 1977 ou os critérios de classificação conjunta da gota formulados pelo American College of Rheumatology e pela European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) em 2015;
5. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18 kg/m² e 35 kg/m².

Critérios de Exclusão:

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Serão excluídos os sujeitos que cumpram qualquer uma das seguintes condições:

1. Condições gerais:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar;
2. Mulheres em idade fértil ou homens (exceto aqueles cujos parceiros são inférteis) que se recusem a usar ou usem medidas contracetivas altamente eficazes não aprovadas medicamente dentro de 6 meses (para mulheres) ou 3 meses (para homens) desde o rastreio até à última dose do medicamento do estudo;
3. Consumo médio diário de álcool superior a 14 g para mulheres (ex.: 145 mL de vinho, 497 mL de cerveja ou 43 mL de licor de baixo teor alcoólico) ou superior a 28 g para homens (ex.: 290 mL de vinho, 994 mL de cerveja ou 86 mL de licor de baixo teor alcoólico) dentro de 1 mês antes do rastreio;
4. Consumidores de drogas;
5. Sujeitos com má adesão, avaliada pelos investigadores, que possa afetar a avaliação de segurança e eficácia do medicamento do estudo.

2. As seguintes anomalias laboratoriais dentro de 4 semanas antes da randomização:

1. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) e/ou bilirrubina total (TBIL) > 2 vezes o limite superior do normal (LSN);
2. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 45 mL/(min×1,73 m²) calculada pela fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) com base no nível sérico de creatinina;
3. Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 8%;
4. Hepatite B ativa [antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN-HBV) acima do intervalo normal], ou anticorpo anti-vírus da hepatite C (HCV) positivo, ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo, ou teste de anticorpos da sífilis positivo;
5. Contagem de glóbulos brancos < 3,0×10⁹/L, e/ou hemoglobina < 90 g/L, e/ou contagem de plaquetas < 80×10⁹/L;
6. Intervalo QTcF prolongado confirmado por eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações repetido (QTcF > 450 ms).

3. Histórico ou comorbilidades com qualquer um dos seguintes:

1. Hipersensibilidade ao SHR4640 ou qualquer componente do SHR4640, ou histórico de intolerância ou contraindicação ao febuxostat ou citrato;
2. Hiperuricemia secundária causada por tumores, doença renal crónica, doenças hematológicas, medicamentos ou outras causas;
3. Outras lesões articulares que os investigadores considerem que possam confundir com artrite gotosa, como artrite reumatoide, artrite supurativa, artrite traumática, artrite psoriásica, pseudogota, lúpus eritematoso sistémico ou lesões articulares causadas por quimioterapia, radioterapia, intoxicação crónica por chumbo, nefropatia obstrutiva aguda, etc.;
4. B-ultrassonografia sugerindo ou suspeitando de cálculos urinários dentro de 4 semanas antes da randomização;
5. Surto de gota dentro de 2 semanas antes da randomização;
6. Histórico de úlcera péptica ativa dentro de 1 ano antes do rastreio e durante o período de rastreio, ou úlcera péptica ativa no rastreio;
7. Histórico de xantinúria;
8. Sofrer de tumores malignos, ou histórico de tumores malignos dentro de 5 anos antes do rastreio (exceto cancros de pele não melanoma tratados sem sinais de recidiva e neoplasia intraepitelial cervical ressecada);
9. Histórico de infeções crónicas ou recorrentes dentro de 1 ano antes do rastreio e durante o período de rastreio; ou infeções graves (incluindo, mas não limitadas a, hepatite, sepsis, pneumonia, pielonefrite, etc.) ou infeções que levaram a hospitalização dentro de 3 meses antes do rastreio e durante o período de rastreio; ou infeções tratadas com antibióticos intravenosos dentro de 2 semanas antes da randomização; ou feridas ou úlceras abertas com drenagem no rastreio e durante o período de rastreio;
10. Sujeitos que necessitem de tratamento sistémico com imunossupressores;
11. Insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave passada ou atual (Classe III ou IV da New York Heart Association);
12. Enfarte do miocárdio, angina instável, angioplastia coronária transluminal percutânea, bypass da artéria coronária, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoideia, ataque isquémico transitório e outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares que levaram a hospitalização dentro de 1 ano antes do rastreio e durante o período de rastreio;
13. Hipertensão mal controlada no rastreio e durante o período de rastreio [pressão arterial sistólica (PAS) em repouso ≥ 180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 110 mmHg, confirmada por reavaliação];
14. Complicação com outras doenças graves ou mal controladas;
15. Cirurgia maior realizada dentro de 3 meses antes do rastreio e durante o período de rastreio, ou falha na recuperação após a cirurgia, ou plano de realizar cirurgia maior durante o estudo;
16. Doação de sangue (ou perda de sangue) com volume ≥ 400 mL, ou transfusão de sangue recebida dentro de 3 meses antes do rastreio e durante o período de rastreio;
17. Outras condições consideradas inadequadas para participação neste estudo pelos investigadores.

4. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou participação em ensaios clínicos:

1. Participação em qualquer ensaio clínico de medicamentos em investigação (incluindo vacinas em investigação) e uso de medicamentos em investigação dentro de 3 meses antes do rastreio ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento em investigação (o que for mais longo);
2. Participação em qualquer ensaio clínico de dispositivos médicos dentro de 3 meses antes do rastreio (excluindo sujeitos que falharam o rastreio);
3. Uso de outros medicamentos redutores de urato (alopurinol, probenecida, benzbromarona, dotinurad, urato oxidase recombinante) dentro de 4 semanas antes do rastreio;
4. Uso de medicamentos que interagem com o febuxostat (teofilina, azatioprina, mercaptopurina) dentro de 4 semanas antes do rastreio;
5. Dose diária de aspirina superior a 100 mg ou dose instável dentro de 4 semanas antes do rastreio;
6. Uso de qualquer diurético dentro de 2 semanas antes da randomização;
7. Uso de bloqueadores dos recetores da angiotensina II (ex.: losartan), bloqueadores dos canais de cálcio (ex.: amlodipina), medicamentos hipolipemiantes fibratos (ex.: fenofibrato), medicamentos hipolipemiantes estatinas (ex.: atorvastatina), clofibrato, acetoexamida ou inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (ex.: empagliflozina) com doses instáveis dentro de 2 semanas antes da randomização.