Estudo Clínico da Injeção de Células CAR-T CBG131 para o Tratamento de Cancro Gástrico e Pancreático Avançado Positivo para CLDN18.2

Critérios de Inclusão:

1. Idade 18-70 anos (inclusive) no momento do consentimento informado; sexo sem restrições.
2. Participação voluntária: o sujeito (ou representante legalmente autorizado) deve fornecer consentimento informado por escrito (CIF, Formulário de Consentimento Informado).
3. Adenocarcinoma gástrico avançado ou da junção gastroesofágica confirmado histologicamente que progrediu após ≥ 2 regimes sistémicos prévios, OU adenocarcinoma pancreático avançado confirmado histologicamente que progrediu após ≥ 1 regime sistémico prévio.
4. Positividade para CLDN18.2 em tecido tumoral arquivado ou fresco por imuno-histoquímica (IHC): ≥ 40% das células tumorais com coloração ≥ 2+.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 (diâmetro mais longo ≥ 10 mm).
6. Expectativa de vida estimada > 12 semanas.
7. Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
8. Função orgânica adequada dentro de 14 dias antes da leucaférese, definida por todos os seguintes:

(1) Bilirrubina total ≤ 2 × LSN (Limite Superior do Normal); (2) ALT e AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se existirem metástases hepáticas ou ósseas); (3) Clearance de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min; (4) Hemoglobina ≥ 90 g/L; (5) Contagem de glóbulos brancos (CGB) ≥ 1,5 × 10⁹/L, com acesso venoso adequado documentado para leucaférese e sem contraindicações para leucaférese; (6) Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L sem Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos (G-CSF) ou outros fatores de crescimento mieloides dentro de 7 dias dos exames de rastreio; (7) Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 × 10⁹/L; (8) Contagem de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L sem transfusão dentro de 7 dias dos exames de rastreio; (9) Prolongamento do tempo de protrombina (TP) ≤ 4 s acima do LSN; (10) Saturação de oxigénio ≥ 95% em ar ambiente. 9: Requisitos de contraceção e gravidez: Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no rastreio e novamente antes da quimioterapia de linfodepleção; não devem estar a amamentar. MIF e homens férteis devem usar um método contracetivo altamente eficaz desde o rastreio até 12 meses após a infusão de CBG131 ou descontinuação do estudo, o que for mais tarde.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar.
2. Infeção bacteriana ou fúngica ativa dentro de 72 h antes da linfodepleção. Sujeitos a receber antibióticos, antifúngicos ou antivirais profiláticos são permitidos se não houver evidência de infeção ativa e os agentes não estiverem na lista de medicamentos proibidos.
3. Corticosteroides sistémicos equivalentes a > 15 mg/dia de prednisona dentro de 2 semanas antes da leucaférese (esteroides inalados ou tópicos permitidos). Qualquer glicocorticoide sistémico dentro de 7 dias antes da leucaférese, exceto preparações inaladas ou tópicas.
4. Vacina atenuada viva dentro de 4 semanas antes da leucaférese ou planeada durante o estudo.
5. HBsAg positivo ou HBcAb positivo com ADN-VHB ≥ LSN; anticorpo VHC positivo com ARN-VHC detetável; anticorpo VIH positivo; serologia de sífilis positiva.
6. Hipersensibilidade prévia à imunoterapia, ciclofosfamida, fludarabina, paclitaxel ligado à albumina, tocilizumab, ou qualquer componente do CBG131 (ex. DMSO), ou outra história alérgica significativa.
7. Terapia antineoplásica dentro de 2 semanas antes da leucaférese (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto), incluindo cirurgia, quimioterapia sistémica, radioterapia, procedimentos intervencionistas, ou anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1 (mAb)/agentes direcionados a Claudin18.2/outros fármacos em investigação dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas).
8. Terapia celular geneticamente modificada prévia (ex. CAR-T, TCR-T, TIL).
9. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da leucaférese ou trauma significativo, ou cirurgia maior antecipada durante o estudo (exceto catarata ou procedimentos com anestesia local).
10. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas.
11. Trombo tumoral na veia porta ou trombo tumoral na mesentérica/veia cava inferior em imagiologia.
12. Metástases pulmonares centrais ou extensas, metástases hepáticas extensas, ou metástases ósseas disseminadas.
13. Histórico de transplante de órgãos ou em lista de espera para transplante.
14. Doenças não controladas ou graves que possam limitar a participação, incluindo: Diabetes com HbA1c > 8%, hipertensão não controlada (> 160/100 mmHg), Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50%, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte agudo do miocárdio, arritmia grave, angina instável dentro de 6 meses, embolia pulmonar, DPOC, DPI, anormalidades clinicamente significativas da função pulmonar; Úlcera péptica ativa, hemorragia gastrointestinal ativa, diátese hemorrágica, hemorragia gastrointestinal maior dentro de 3 meses, hemorragia prévia relacionada com imunoterapia, hipotensão que requeira vasopressores.
15. Ulceração profunda do tumor primário, infiltração de espessura total na recidiva anastomótica, ou tumor envolvendo/invadindo vasos maiores em TC/RM ± endoscopia, com alto risco de hemorragia ou perfuração.
16. Necessidade de anticoagulação com varfarina ou heparina.
17. Terapia antiplaquetária crónica em doses superiores a aspirina 100 mg/dia ou clopidogrel 75 mg/dia.
18. Toxicidades de terapias prévias não resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base (exceto alopécia, pigmentação, ou anormalidades laboratoriais permitidas pelo protocolo) na assinatura do consentimento informado.
19. Doença do SNC clinicamente significativa, achados neurológicos anormais, ou perturbação psiquiátrica.
20. Outras neoplasias dentro de 5 anos (exceto carcinoma cervical in situ ou carcinoma basocelular da pele adequadamente tratados).
21. Disfunção tiroideia clinicamente relevante (TT4, TT3, FT3, FT4, TSH fora dos limites normais de acordo com o investigador).
22. Doença autoimune ativa (ex. psoríase, AR) ou qualquer condição que requeira terapia imunossupressora crónica.
23. Metástases do SNC conhecidas ou suspeitas.
24. Lesão alvo única > 4 cm no diâmetro mais longo (ou > 4 cm no eixo curto para gânglios linfáticos) antes da leucaférese.
25. Ascite sintomática ou ascite que requeira paracentese repetida ou terapia intraperitoneal; ascite radiológica de pequeno volume permitida se assintomática.
26. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participação.