Um Estudo Clínico a Avaliar a Segurança e a Eficácia Preliminar da Terapia Universal de Células T CAR Alogénica Dirigida a CD19 e BCMA (QT-019C) em Doentes com Trombocitopenia Imune Primária Refratária

Critérios de Inclusão:

• 1. Participantes com idades entre ≥18 anos e ≤75 anos, independentemente do género.
• 2. Diagnosticados clinicamente com trombocitopenia imune primária há pelo menos 6 meses, com contagens de plaquetas < 30×10^9/L em dois testes separados realizados nos 15 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, com pelo menos 7 dias entre os testes.
• 3. Presença de qualquer autoanticorpo contra glicoproteína plaquetária (GPIb/GPIX/GPIIb/GPIIIa/GMP140) positivo.
• 4. Cumprir os critérios para PTI refratária: ter recebido previamente tratamento de primeira e/ou segunda linha para PTI (tratamento de primeira linha inclui corticosteroides ou imunoglobulinas; tratamento de segunda linha inclui agonistas do recetor da trombopoietina (como eltrombopag, romiplostim), rituximab, esplenectomia, etc.), mas ineficaz (contagem de plaquetas pós-tratamento <30×10^9/L, ou aumento da contagem de plaquetas inferior ao dobro do valor basal, ou presença de hemorragia), ou recidiva após resposta inicial ou difícil de manter após interrupção.

• 5. As funções dos órgãos importantes são basicamente normais durante o período de seleção:

  1. Ecocardiograma indica fração de ejeção >50%, ECG não mostra anomalias significativas;
  2. Clearance de creatinina (CrCl) (fórmula de Cockcroft-Gault) >30 mL/min;
  3. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <3,0x o limite superior do normal (LSN);
  4. Bilirrubina total (BT) e fosfatase alcalina (FA ou ALP) <2,0x LSN (síndrome de Gilbert <3,0x LSN);
  5. Contagem absoluta de linfócitos (CAL) >0,5×10^9; contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >1×10^9; hemoglobina (Hb) >60g;
  6. Saturação de oxigénio >92%.
• 6. Participantes do sexo feminino com potencial de procriação e participantes do sexo masculino que sejam parceiros de mulheres em idade fértil devem usar medidas contracetivas medicamente aceites ou abster-se durante pelo menos 12 meses durante e após o tratamento do estudo; participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não devem estar a amamentar.
• 7. Voluntariar-se para participar neste estudo clínico, assinar o consentimento informado, demonstrar boa adesão e cooperar com o seguimento.

Critérios de Exclusão:

• 1. Trombocitopenia secundária causada por síndromes mielodisplásicas, hiperfunção esplénica, doenças autoimunes, anemia aplástica precoce, anemia aplástica atípica e púrpura trombocitopénica trombótica, entre outras causas.
• 2. Os resultados do exame da medula óssea durante a fase de rastreio indicam fibrose da medula óssea MF>2 (critérios de pontuação do consenso de peritos europeus para fibrose da medula óssea, Thiele et al., 2005) ou o exame da medula óssea sugere a presença de outras condições primárias que causam trombocitopenia além da PTI.

• 3. Histórico de qualquer uma das seguintes doenças cardíacas:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou IV da NYHA;
  2. Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do CIF, ou ter sido submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) ou implantação de stent na artéria coronária;
  3. Arritmias ventriculares clinicamente significativas ou histórico de síncope inexplicada (excluindo casos causados por vasovagal ou desidratação);
  4. Histórico de cardiomiopatia grave não isquémica.
• 4. Doentes que tenham recebido previamente terapias celulares geneticamente modificadas, como TCR-T, CAR-T, CAR-NK, etc.
• 5. Doentes que são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) com níveis de DNA do VHB no sangue periférico acima do limite superior de deteção; aqueles que são positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (VHC) e têm RNA do VHC positivo no sangue periférico; aqueles que são positivos para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH); e aqueles que testam positivo para sífilis.

• 6. Serão excluídos os sujeitos que tenham recebido os seguintes tratamentos medicamentosos antes do início do estudo:

  1. Terapia de depleção de células B e células secretoras de anticorpos (ASC):

     i. Serão excluídos os sujeitos que tenham recebido tratamento com anticorpo monoclonal anti-CD20 (como rituximab) nos 3 meses anteriores ao rastreio. Se tal tratamento ocorreu há mais de 3 meses mas não mais de 6 meses antes do rastreio, e se a contagem absoluta de células B CD19⁺ no sangue periférico estiver acima do limite inferior do normal (conforme determinado pelo laboratório local ou central), então a inscrição poderá ser permitida após confirmação pelo investigador e pelo diretor médico do patrocinador (ou representante designado).

     ii. Serão excluídos os sujeitos que tenham recebido previamente tratamentos simultâneos direcionados a CD19 e BCMA. Também serão excluídos os sujeitos que tenham recebido tratamento direcionado a CD19 ou BCMA (qualquer um) nos 6 meses anteriores ao rastreio. Se tal tratamento ocorreu há mais de 6 meses antes do rastreio, e se a contagem absoluta de células B CD19⁺ no sangue periférico estiver acima do limite inferior do normal (conforme determinado pelo laboratório local ou central), então a inscrição poderá ser permitida após confirmação pelo investigador e pelo diretor médico do patrocinador (ou representante designado).

     iii. Devem ser excluídos os sujeitos que tenham usado ou ajustado a dose de inibidores de BTK e SyK nas 2 semanas anteriores ao rastreio. Se a dose tiver sido estável por ≥ 2 semanas antes do rastreio, então podem ser incluídos.

  2. Devem ser excluídos os sujeitos que tenham usado ou ajustado o tratamento com TPO-RA nas 2 semanas anteriores ao rastreio. No entanto, aqueles que tenham estado com uma dose estável por mais de 2 semanas antes do rastreio podem continuar o tratamento.
  3. Devem ser excluídos os sujeitos que tenham usado IVIG ou sido submetidos a troca de plasma nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
  4. Serão excluídos os sujeitos que tenham usado imunossupressores (como ciclofosfamida, micofenolato mofetil (MMF), azatioprina e metotrexato) nas 2 semanas anteriores à depleção de linfócitos.
• 7. Sujeitos que tenham usado prednisona > 10 mg/dia ou tenham feito ajustes de dose nas 2 semanas anteriores ao rastreio. O tratamento com glucocorticoides orais equivalente a ≤ 10 mg/dia de prednisona é aceitável na inscrição, desde que a dose tenha sido estável por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
• 8. Sujeitos com histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio, ou que atualmente necessitem de terapia anticoagulante.
• 9. Sujeitos com histórico de qualquer malignidade do sistema de órgãos (exceto tumores de bom prognóstico, como carcinoma basocelular localizado da pele, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma folicular ou papilar da tiroide, etc.) nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recidiva local ou metástase; ou doenças concomitantes conhecidas com risco de vida.
• 10. Sujeitos com qualquer infeção ativa ou qualquer infeção que necessite de tratamento anti-infeccioso sistémico nos 30 dias anteriores ao rastreio.
• 11. Quaisquer fatores, doenças ou condições médicas ou situações cirúrgicas clinicamente relevantes conhecidas que o investigador acredite que possam colocar os sujeitos em risco, interferir com a adesão ao tratamento, implementação do estudo ou resultados.