Avaliação do Bloqueio Simpático Cervicotorácico para Condição Pós-COVID (CeASE)

Condição Pós-COVID (PCC): Na sequência da pandemia de COVID-19, embora muitos indivíduos recuperem totalmente de uma infeção aguda por COVID-19, uma proporção substancial apresenta sintomas contínuos ou em evolução muito para além da doença inicial. Estes efeitos prolongados são genericamente designados por COVID longa, também frequentemente referida como condições pós-COVID (PCC). A OMS define a COVID longa como uma condição após infeção confirmada ou provável por SARS-CoV-2, com sintomas com duração de pelo menos 2 meses, tipicamente começando 3 meses após a infeção, e não explicada por um diagnóstico alternativo. No Canadá, pelo menos 15 milhões de pessoas foram infetadas com COVID-19 e 1 em cada 5 adultos que tiveram COVID-19 desenvolveram sintomas duradouros após a sua infeção inicial. Destes, mais de metade (58,2% ou cerca de 2,1 milhões de pessoas) ainda têm sintomas contínuos, definidos como PCC. O encargo económico anual da PCC no Canadá é significativo, com estimativas de um relatório da Agência de Saúde Pública do Canadá a sugerir um custo total de saúde entre 7,8 e 50,6 mil milhões de CAD. Os custos por caso podem variar de 1.675 a 7.340 CAD no primeiro ano após a infeção, com os indivíduos não vacinados a apresentarem custos mais elevados e reduções de anos de vida ajustados pela qualidade.

Manifestações e disfunção autonómica na PCC: A PCC apresenta-se de diversas formas e pode afetar múltiplos sistemas orgânicos, incluindo os sistemas cardiovascular, respiratório, neurológico e gastrointestinal. Existe uma gama de sintomas que são englobados na síndrome da PCC, incluindo fadiga, falta de ar, dor torácica, palpitações, dor de cabeça, défice cognitivo ('nevoeiro mental'), erupções cutâneas, ansiedade, depressão, perturbações gastrointestinais, anosmia persistente, e mais, com fadiga crónica e dispneia como as mais comuns. Quando estão presentes sintomas cardiovasculares ou autonómicos, recomenda-se aos clínicos que avaliem condições associadas a sequelas a longo prazo da infeção por COVID-19, incluindo encefalomielite miálgica ou síndrome de fadiga crónica; mal-estar pós-esforço e exacerbação de sintomas pós-esforço, disautonomia com manifestações cardíacas (por exemplo, taquicardia sinusal inapropriada e síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS: aumento sustentado e sintomático da frequência cardíaca de ≥30 bpm dentro de 10 minutos após levantar sem uma queda na PA sistólica ≥20 mmHg ou PA diastólica ≥10 mmHg)), e síndrome de ativação dos mastócitos (MCAS).

Embora alguns sintomas resultem de danos teciduais da COVID-19, sintomas persistentes apesar da reparação tecidual sugerem mecanismos adicionais na PCC. Uma hipótese fundamental implica inflamação patológica, potencialmente impulsionada pela presença viral persistente, disfunção das células T e hiperatividade das células B, sustentando um estado hiperinflamatório. Este processo contribui para tempestades de citocinas, desregulação imunitária, inflamação multiorgânica, reativação de patogénios latentes, autoimunidade e formação de microcoágulos. O sistema nervoso simpático desempenha um papel crítico na regulação imunitária. As fibras simpáticas inervam órgãos linfoides primários e secundários, e as células imunitárias expressam recetores adrenérgicos e neuropéptidos, permitindo modulação por neurotransmissores libertados das terminações nervosas simpáticas. Através destes mecanismos, o SNS regula tanto a homeostase imunitária como a ativação patológica. Esta comunicação cruzada neuroimune fornece contexto para compreender o papel do SNS na inflamação crónica, incluindo a PCC. Sintomas semelhantes a disfunção autonómica também foram observados após várias infeções virais como VIH e vírus do herpes, e um padrão semelhante é evidente na PCC. Sintomas como nevoeiro mental, fadiga, dor torácica, palpitações e síndromes graves de intolerância ortostática sugerem uma interação entre inflamação e hiperatividade autonómica. Estes achados implicam o sistema nervoso simpático como um potencial alvo terapêutico para a PCC.

Muitos sintomas da PCC que são resistentes a tratamentos convencionais têm sido associados a disautonomia, um funcionamento anormal do sistema nervoso autónomo, que regula funções corporais involuntárias como frequência cardíaca e pressão arterial, respiração e digestão. Embora a fisiopatologia subjacente da PCC permaneça incompletamente compreendida, evidências emergentes sugerem que a disfunção autonómica nestes doentes reflete uma desregulação mediada pelo sistema imunitário do sistema nervoso autónomo. O ramo simpático do sistema nervoso autónomo desempenha um papel fundamental na comunicação neuroimune; no entanto, este equilíbrio delicado pode ser perturbado por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, que impulsionam a hiperatividade simpática e contribuem para a inflamação sistémica. Na infeção por SARS-CoV-2, este processo tem sido bem descrito na literatura e atribuído à tempestade de citocinas, na qual a ativação simpática é um componente central da resposta imunitária. A sinalização simpática aumentada envolve ainda o tronco cerebral para iniciar "comportamentos de doença" — um conjunto de respostas fisiológicas e comportamentais que se assemelham de perto à sintomatologia da PCC. Quando este estado de hiperatividade simpática persiste ao longo do tempo, pode contribuir ou exacerbar os sintomas crónicos e debilitantes experienciados por indivíduos com PCC.

Abordagens de tratamento para a PCC: Medicamentos como ivabradina, betabloqueadores, midodrina e fludrocortisona são recomendados pelas diretrizes canadenses para POTS e podem melhorar a tolerância ortostática e a perfusão cerebral em doentes com POTS, incluindo aqueles com PCC. No entanto, as respostas são altamente variáveis, o acesso permanece uma barreira e os efeitos secundários podem ser limitantes. A reabilitação é ainda mais complicada pela exacerbação de sintomas pós-esforço (PESE), o que torna o exercício estruturado arriscado para muitos doentes com PCC. Estudos preliminares fora da PCC sugerem possível benefício da estimulação vagal transcutânea e colares de compressão da veia jugular, mas não alcançam remissão de sintomas e os benefícios podem diminuir assim que o utilizador deixa de usar o dispositivo.

As abordagens de tratamento atuais incluem muito poucas intervenções apoiadas por ensaios clínicos, terapias emergentes de investigação liderada por doentes e tratamentos off-label ou autodirigidos. Há evidências crescentes para tratamentos farmacológicos baseados em sintomas para fenótipos específicos da PCC, incluindo terapia de oxigénio hiperbárico (HBOT). Os anti-histamínicos mostraram benefício em doentes com características de MCAS, melhorando sintomas em pequenos estudos. Outras terapias off-label com suporte emergente incluem SSRIs, que podem reduzir neuroinflamação e nevoeiro mental ao modular vias de serotonina e citocinas; Maraviroc, um antagonista CCR5 que pode perturbar o eixo monocítico-endotelial-plaquetário em estados inflamatórios; e naltrexona em baixa dose, que pode restaurar a função nas células natural killer para reduzir fadiga e dor pós-COVID.

Papel do bloqueio da cadeia simpática cervicotorácica para a PCC: A cadeia simpática cervicotorácica inclui os gânglios simpáticos cervical superior, médio, intermédio, inferior e torácico superior. O simpático cervical inferior e o primeiro gânglio simpático torácico combinam-se para formar o gânglio estrelado de cada lado e estes gânglios estão localizados ao nível da primeira costela, posterolateralmente ao músculo longo do pescoço. O gânglio estrelado direito inerva o nó sinusal e o ventrículo direito e a sua estimulação resulta em cronotropia, aumento da contratilidade e arritmias. As suas fibras pós-ganglionares também inervam o lado direito da face, o membro superior direito e o pulmão e brônquios direitos. O gânglio estrelado esquerdo inerva o nó atrioventricular e o ventrículo esquerdo e a sua estimulação resulta em cronotropia, aumento da contratilidade e arritmias. As suas fibras pós-ganglionares também inervam o lado esquerdo da face, o membro superior esquerdo e o pulmão e brônquios esquerdos.

O bloqueio da cadeia simpática cervicotorácica (CSB) é um bloqueio anestésico local do tronco simpático cervical médio e inferior e torácico superior. Demonstrámos que uma injeção guiada por ecografia de 5 cc de anestésico local na cadeia simpática ao nível do processo transverso da sexta vértebra cervical se espalha do nível cervical quarto ao torácico primeiro e bloqueia os gânglios simpáticos cervicais médios e inferiores e torácicos superiores. Também avaliamos variações na sonoanatomia relevante para abordagens anterior e lateral para CSB numa grande coorte. Mais recentemente, nós e outros sintetizámos as evidências para o papel dos CSB em indicações não dolorosas com hiperfunção autonómica, incluindo arritmias, doença vascular periférica, ansiedade e outras condições médicas associadas a disfunção autonómica. A eficácia do CSB para estas condições decorre da capacidade da intervenção de bloquear manifestações de doença mediadas simpaticamente. Estes bloqueios manifestam os seus efeitos terapêuticos através de três mecanismos principais: 1) bloquear ligações neurais na região de inervação (tronco simpático cervical); 2) melhorar o fornecimento de sangue a órgãos incluindo o cérebro; e 3) reduzir a concentração plasmática de hormonas de stress e citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1β e TNF-α) e downregulação da sinalização NF-κB. Há também evidências para persistência de benefício terapêutico de múltiplos CSB consecutivos de algumas semanas a um ano, apesar dos anestésicos locais terem uma meia-vida de algumas horas.

O gânglio estrelado esquerdo tem uma maior influência na frequência cardíaca e contratilidade em comparação com o direito. CSB do lado esquerdo mostraram benefício em aliviar sintomas de PCC em estudos de coorte ao atenuar a atividade do eferente do sistema nervoso simpático. Uma recente revisão de âmbito relatou resultados de CSB em 16 pequenos estudos observacionais em 224 doentes com PCC com evidências preliminares para aliviar sintomas de disfunção autonómica em doentes com PCC. No entanto, todos estes estudos careciam de comparadores controlados por placebo ou intervenção simulada, e os resultados reportados eram subjetivos. Além disso, houve uma heterogeneidade considerável na abordagem para alcançar CSB em termos de lateralidade, composição e volume do injetado, e frequência dos procedimentos. Dada a natureza subjetiva da PCC, é crucial distinguir entre o benefício terapêutico e os efeitos placebo desta intervenção, ao mesmo tempo que se estabelece a magnitude e longevidade deste benefício.

Para colmatar esta lacuna, o nosso grupo de investigação está numa posição única para avaliar a eficácia do CSB num ensaio controlado randomizado duplamente cego, estabelecendo evidências mais rigorosas para o seu potencial papel no tratamento da PCC.